mFOLFOX6 vs. mFOLFOX6 + Aflibercept als neoadjuvante behandeling bij MRI-gedefinieerde T3-rectale kanker

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
2. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming, en bereid en in staat om te voldoen aan protocolvereisten
3. WHO/ECOG prestatiestatus (PS) 0-1
4. Diagnose van rectaal adenocarcinoom
5. Kandidaat voor sfinctersparende chirurgische resectie voorafgaand aan neoadjuvante therapie volgens de primaire chirurg, d.w.z. er wordt geen patiënt opgenomen bij wie de chirurg aangeeft dat er bij aanvang een abdomino-perineale resectie (APR) nodig is.

6. Klinische stadiëring is gebaseerd op de combinatie van de volgende beoordelingen:

   • Lichamelijk onderzoek door de hoofdchirurg
   • CT-scan van de borst/buik
   • Bekken MRI
   • Starre rectoscopie / endoscopische echografie (ERUS).
   • Beide onderzoeken (d.w.z. MRI en ERUS) zijn verplicht.

7. De tumor moet aan de volgende criteria voldoen:

   • Geen symptomatische darmobstructie
   • Lokaal gevorderde rectale en rectosigmoïde kanker, d.w.z. ondergrens van de tumor > 5 cm en < 16 cm van anale rand zoals bepaald door rigide rectoscopie

   • MRI-criteria:

     1. Ondergrens van de tumor onder een lijn gedefinieerd door promontorium en symphysis, ongeacht het criterium "< 16 cm van anale rand zoals bepaald door rigide rectoscopie".
     2. Geen bewijs dat de tumor grenst aan (gedefinieerd als binnen 2 mm van) de mesorectale fascia op MRI (d.w.z. CRM > 2 mm)
     3. Alleen T3-tumoren zijn opgenomen, d.w.z. infiltratie in perirectaal vet < 10 mm mits CRM > 2 mm
     4. Opmerking: MRI-criteria worden gebruikt voor de definitie van T3-tumor (d.w.z. uitsluiting van T2- en T4-situatie).

8. Hematologische status:

   • Neutrofielen (ANC) ≥ 2 x 10^9/L
   • Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dL (eerdere transfusie van verpakte bloedcellen toegestaan)

9. Adequate nierfunctie:

   • Serumcreatininegehalte ≤ 1,5 x bovengrens normaal (ULN) of ≤ 1,5 mg/dl
   • Creatinineklaring ≥ 30 ml/min

10. Adequate leverfunctie:

    • Serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens normaal (ULN)
    • Alkalische fosfatase < 3 x ULN
    • AST en ALT < 3 x ULN
11. Proteïnurie < 2+ (dipstick-urineanalyse) of ≤ 1 g/24 uur of ≤ 500 mg/dl
12. Regelmatige opvolging mogelijk
13. Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd, negatieve zwangerschapstest binnen 1 week (7 dagen) voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
14. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. die geen chirurgische sterilisatie hebben ondergaan - hysterectomie, bilaterale tubaligatie of bilaterale ovariëctomie - en niet postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden) moeten zich verplichten tot het gebruik van zeer effectieve en geschikte anticonceptiemethoden tot ten minste 6 maanden na het einde van de studiebehandeling zoals gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie, hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie, intra-uterien apparaat (IUD), intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS) , bilaterale occlusie van de eileiders, gesteriliseerde partner, seksuele onthouding. Als er een orale anticonceptie wordt gebruikt, moet een barrièremethode voor anticonceptie (bijv. mannencondoom, vrouwencondoom, pessarium, pessarium, anticonceptiesponsje) moet aanvullend worden aangebracht
15. Vruchtbare mannelijke patiënten met een partner die zwanger kan worden, moeten zich verplichten tot het gebruik van zeer effectieve en geschikte anticonceptiemethoden (details zie hierboven) tot ten minste 9 maanden na het einde van de studiebehandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Metastasen op afstand (CT-scans van thorax en abdomen zijn verplicht)
2. cT2- en cT4-tumoren (gedefinieerd door MRI-criteria)
3. Uitsluiting van mogelijk gecompromitteerde CRM zoals gedefinieerd door MRI-criteria (d.w.z. > 2 mm afstand van CRM)
4. Voorafgaande antineoplastische therapie voor endeldarmkanker
5. Geschiedenis of bewijs bij lichamelijk onderzoek van CZS-metastasen
6. Ongecontroleerde hypercalciëmie
7. Reeds bestaande permanente neuropathie (NCI-CTCAE-graad ≥ 2)
8. Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg), of voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
9. Gelijktijdig protocol ongeplande antitumortherapie (bijv. chemotherapie, moleculair gerichte therapie, immunotherapie, radiotherapie)
10. Behandeling met een ander geneesmiddel voor onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
11. Bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie
12. Behandeling met CYP3A4-inductoren tenzij stopgezet > 7 dagen voorafgaand aan randomisatie

13. Een van de volgende zaken in de 3 maanden voorafgaand aan opname:

    • Graad 3-4 gastro-intestinale bloedingen
    • Behandelingsresistente maagzweerziekte
    • Erosieve oesofagitis of gastritis
    • Infectieuze of inflammatoire darmziekte
    • Diverticulitis
14. Elke actieve infectie binnen 2 weken voorafgaand aan opname in het onderzoek
15. Vaccinatie met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksmedicatie

16. Andere gelijktijdige of eerdere maligniteiten, behalve:

    • Adequaat behandeld in-situ carcinoom van de baarmoederhals
    • Basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
    • Kanker in volledige remissie gedurende > 5 jaar
17. Elke andere ernstige en ongecontroleerde niet-kwaadaardige ziekte, grote operatie of traumatisch letsel binnen de laatste 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
18. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
19. Patiënten van wie bekend is dat ze allergisch zijn voor een bestanddeel om medicijnen te bestuderen
20. Voorgeschiedenis van myocardinfarct en/of beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie, NYHA klasse III en IV congestief hartfalen
21. Ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min)
22. Darmobstructie
23. Contra-indicatie voor de beoordeling door MRI
24. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel Sanofi-personeel als/of personeel van Sponsor en onderzoekslocatie)
25. Patiënt die mogelijk afhankelijk is van de sponsor, locatie of de onderzoeker
26. Patiënt die op bevel van de rechtbank of door de autoriteiten is opgesloten of onvrijwillig is opgenomen § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG
27. Patiënten die niet kunnen instemmen omdat ze de aard, betekenis en implicaties van de klinische proef niet begrijpen en daarom geen rationele intentie kunnen vormen in het licht van de feiten [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].