mFOLFOX6 vs. mFOLFOX6 + Aflibercept som neoadjuvant behandling ved MR-definert T3-rektal kreft

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke
2. Signert og datert informert samtykke, og villig og i stand til å overholde protokollkrav
3. WHO/ECOG Ytelsesstatus (PS) 0-1
4. Diagnose av rektal adenokarsinom
5. Kandidat for lukkemuskelbesparende kirurgisk reseksjon før neoadjuvant terapi i henhold til primærkirurg, dvs. ingen pasient vil inkluderes for hvem kirurg indikerer behov for abdomino-perineal reseksjon (APR) ved baseline.

6. Klinisk stadieinndeling er basert på kombinasjonen av følgende vurderinger:

   • Fysisk undersøkelse av primærkirurg
   • CT-skanning av bryst/buk
   • Bekken MR
   • Rigid rektoskopi / endoskopisk ultralyd (ERUS).
   • Begge eksamener (dvs. MR og ERUS) er obligatoriske.

7. Svulsten må oppfylle følgende kriterier:

   • Ingen symptomatisk tarmobstruksjon
   • Lokalt avansert rektal og rektosigmoid kreft, dvs. nedre kant av svulst > 5 cm og < 16 cm fra analkanten, bestemt ved rigid rektoskopi

   • MR-kriterier:

     1. Nedre kant av svulst under en linje definert av promontorium og symfyse, uavhengig av kriteriet "< 16 cm fra analkanten bestemt ved rigid rektoskopi".
     2. Ingen bevis for at svulsten er ved siden av (definert som innenfor 2 mm fra) den mesorektale fascia på MR (dvs. CRM > 2 mm)
     3. Kun T3-svulster er inkludert, dvs. infiltrasjon i perirektalt fett < 10 mm gitt CRM > 2 mm
     4. Merk: MR-kriterier brukes for definisjonen av T3-svulst (dvs. utelukkelse av T2- og T4-situasjonen).

8. Hematologisk status:

   • Nøytrofiler (ANC) ≥ 2 x 10^9/L
   • Blodplater ≥ 100 x 10^9/L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (tidligere transfusjon av pakkede blodceller tillatt)

9. Tilstrekkelig nyrefunksjon:

   • Serumkreatininnivå ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 1,5 mg/dl
   • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min

10. Tilstrekkelig leverfunksjon:

    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
    • Alkalisk fosfatase < 3 x ULN
    • AST og ALT < 3 x ULN
11. Proteinuri < 2+ (prøvepinne urinanalyse) eller ≤ 1 g/24 timer eller ≤ 500 mg/dl
12. Regelmessig oppfølging mulig
13. For kvinnelige pasienter i fertil alder, negativ graviditetstest innen 1 uke (7 dager) før start av studiebehandling
14. Kvinnelige pasienter i fertil alder (dvs. ikke gjennomgikk kirurgisk sterilisering - hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi - og er ikke postmenopausale i minst 24 måneder på rad) må forplikte seg til å bruke høyeffektive og hensiktsmessige prevensjonsmetoder inntil minst 6 måneder etter avsluttet studiebehandling som kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning, hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning, intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrigjørende system (IUS) , bilateral tubal okklusjon, vasektomisert partner, seksuell avholdenhet. Hvis en oral prevensjon brukes, kan en barriereprevensjonsmetode (f. mannlig kondom, kvinnelig kondom, cervical cap, diafragma, prevensjonssvamp) må påføres i tillegg
15. Fertile mannlige pasienter med en partner i fertil alder må forplikte seg til å bruke høyeffektive og hensiktsmessige prevensjonsmetoder (detaljer se ovenfor) inntil minst 9 måneder etter avsluttet studiebehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Fjernmetastaser (CT-skanning av thorax og abdomen er obligatorisk)
2. cT2- og cT4-svulster (definert av MR-kriterier)
3. Ekskludering av potensielt kompromittert CRM som definert av MR-kriterier (dvs. > 2 mm avstand fra CRM)
4. Tidligere antineoplastisk behandling for endetarmskreft
5. Anamnese eller bevis ved fysisk undersøkelse av CNS-metastaser
6. Ukontrollert hyperkalsemi
7. Eksisterende permanent nevropati (NCI-CTCAE grad ≥ 2)
8. Ukontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg), eller historie med hypertensiv krise, eller hypertensiv encefalopati
9. Samtidig protokoll ikke-planlagt antitumorterapi (f.eks. kjemoterapi, molekylær målrettet terapi, immunterapi, strålebehandling)
10. Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelseslegemiddel innen 28 dager før studiestart
11. Kjent dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel
12. Behandling med CYP3A4-induktorer med mindre den seponeres > 7 dager før randomisering

13. Enhver av følgende i 3 måneder før inkludering:

    • Grad 3-4 gastrointestinal blødning
    • Behandlingsresistent magesårsykdom
    • Erosiv øsofagitt eller gastritt
    • Infeksiøs eller inflammatorisk tarmsykdom
    • Divertikulitt
14. Enhver aktiv infeksjon innen 2 uker før studieinkludering
15. Vaksinasjon med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før første administrering av studiemedisinen

16. Annen samtidig eller tidligere malignitet, unntatt:

    • Adekvat behandlet in-situ karsinom i livmorhalsen
    • Basal- eller plateepitelkarsinom i huden
    • Kreft i fullstendig remisjon i > 5 år
17. Enhver annen alvorlig og ukontrollert ikke-malign sykdom, større operasjon eller traumatisk skade innen de siste 28 dagene før studiestart
18. Gravide eller ammende kvinner
19. Pasienter med kjent allergi mot en hvilken som helst bestanddel for å studere legemidler
20. Anamnese med hjerteinfarkt og/eller hjerneslag innen 6 måneder før randomisering, kongestiv hjertesvikt i NYHA klasse III og IV
21. Alvorlig nyresvikt (kreatininclearance < 30 ml/min)
22. Tarmobstruksjon
23. Kontraindikasjon til vurdering ved MR
24. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både Sanofi-ansatte og/eller ansatte på sponsor og studiested)
25. Pasient som kan være avhengig av sponsoren, nettstedet eller etterforskeren
26. Pasient som er fengslet eller ufrivillig institusjonalisert ved rettskjennelse eller av myndighetene § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG
27. Pasienter som ikke er i stand til å samtykke fordi de ikke forstår arten, betydningen og implikasjonene av den kliniske utprøvingen og derfor ikke kan danne en rasjonell intensjon i lys av fakta [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].