mFOLFOX6 vs. mFOLFOX6 + Aflibercept jako leczenie neoadjuwantowe w raku T3 odbytnicy zdefiniowanym w MRI

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody
2. Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda oraz chęć i zdolność do przestrzegania wymagań protokołu
3. Stan sprawności WHO/ECOG (PS) 0-1
4. Rozpoznanie gruczolakoraka odbytnicy
5. Kandydat do resekcji chirurgicznej oszczędzającej zwieracze przed leczeniem neoadjuwantowym według opinii chirurga pierwszego kontaktu, tj. żaden pacjent nie zostanie włączony, u którego chirurg wskaże konieczność resekcji brzuszno-kroczowej (APR) na początku badania.

6. Stopień zaawansowania klinicznego opiera się na połączeniu następujących ocen:

   • Badanie fizykalne przez chirurga pierwszego kontaktu
   • Tomografia komputerowa klatki piersiowej/brzucha
   • MRI miednicy
   • Rektoskopia sztywna / USG endoskopowe (ERUS).
   • Oba egzaminy (tj. MRI i ERUS) są obowiązkowe.

7. Nowotwór musi spełniać następujące kryteria:

   • Brak objawowej niedrożności jelit
   • Miejscowo zaawansowany rak odbytnicy i esiczo-odbytniczej, tj. dolna granica guza > 5 cm i < 16 cm od brzegu odbytu, stwierdzona rektoskopią sztywną

   • Kryteria MRI:

     1. Dolna granica guza poniżej linii wyznaczonej przez wzgórek i spojenie, niezależnie od kryterium „< 16 cm od brzegu odbytu na podstawie rektoskopii sztywnej”.
     2. Brak dowodów na to, że guz sąsiaduje (zdefiniowany jako w odległości 2 mm od) powięzi mezorektum na MRI (tj. CRM > 2 mm)
     3. Uwzględniono tylko guzy T3, tj. naciek tkanki tłuszczowej okołoodbytniczej < 10 mm pod warunkiem, że CRM > 2 mm
     4. Uwaga: Do zdefiniowania guza T3 stosuje się kryteria MRI (tj. wykluczenie sytuacji T2 i T4).

8. Stan hematologiczny:

   • Neutrofile (ANC) ≥ 2 x 10^9/l
   • Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/l
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (dozwolona wcześniejsza transfuzja koncentratu krwinek)

9. Odpowiednia czynność nerek:

   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub ≤ 1,5 mg/dl
   • Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min

10. Odpowiednia czynność wątroby:

    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
    • Fosfataza alkaliczna < 3 x GGN
    • AspAT i AlAT < 3 x GGN
11. Białkomocz < 2+ (badanie paskowe moczu) lub ≤ 1 g/24 godz. lub ≤ 500 mg/dl
12. Możliwa regularna obserwacja
13. W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 1 tygodnia (7 dni) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
14. Pacjentki w wieku rozrodczym (tj. nie poddane chirurgicznej sterylizacji – histerektomii, obustronnemu podwiązaniu jajowodów lub obustronnemu wycięciu jajników – i nie będące po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące) muszą zobowiązać się do stosowania wysoce skutecznych i odpowiednich metod antykoncepcji do co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu badania leczenie takie jak złożona (zawierająca estrogen i progestagen) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji, antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS) , obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii, abstynencja seksualna. Jeśli stosowana jest doustna antykoncepcja, mechaniczne metody antykoncepcji (np. prezerwatywa dla mężczyzn, prezerwatywa dla kobiet, kapturek naszyjkowy, diafragma, gąbka antykoncepcyjna) należy dodatkowo nałożyć
15. Płodni pacjenci płci męskiej mający partnera w wieku rozrodczym muszą zobowiązać się do stosowania wysoce skutecznych i odpowiednich metod antykoncepcji (szczegóły patrz powyżej) przez co najmniej 9 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Przerzuty odległe (obowiązkowo tomografia komputerowa klatki piersiowej i jamy brzusznej)
2. Guzy cT2 i cT4 (zdefiniowane na podstawie kryteriów MRI)
3. Wykluczenie potencjalnie zagrożonego CRM zgodnie z kryteriami MRI (tj. > 2 mm odległości od CRM)
4. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa raka odbytnicy
5. Historia lub dowody na podstawie badania fizykalnego przerzutów do OUN
6. Niekontrolowana hiperkalcemia
7. Istniejąca wcześniej utrwalona neuropatia (stopień ≥ 2 wg NCI-CTCAE)
8. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg) lub przełom nadciśnieniowy w wywiadzie lub encefalopatia nadciśnieniowa
9. Protokół towarzyszący nieplanowanej terapii przeciwnowotworowej (np. chemioterapia, terapia celowana molekularnie, immunoterapia, radioterapia)
10. Leczenie jakimkolwiek innym badanym produktem leczniczym w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania
11. Znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD).
12. Leczenie induktorami CYP3A4, o ile nie zostanie przerwane > 7 dni przed randomizacją

13. Którekolwiek z poniższych w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem:

    • Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3-4
    • Choroba wrzodowa oporna na leczenie
    • Erozyjne zapalenie przełyku lub zapalenie żołądka
    • Zakaźna lub zapalna choroba jelit
    • Zapalenie uchyłków
14. Każda aktywna infekcja w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania
15. Szczepienie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku

16. Inny współistniejący lub wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem:

    • Odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy
    • Rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
    • Rak w całkowitej remisji przez > 5 lat
17. Jakakolwiek inna poważna i niekontrolowana choroba niezłośliwa, poważna operacja lub uraz w ciągu ostatnich 28 dni przed włączeniem do badania
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
19. Pacjenci ze znaną alergią na jakikolwiek składnik do badania leków
20. Zawał mięśnia sercowego i/lub udar mózgu w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, zastoinowa niewydolność serca klasy III i IV wg NYHA
21. Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min)
22. Niedrożność jelit
23. Przeciwwskazania do oceny metodą MRI
24. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu Sanofi i/lub personelu Sponsora i ośrodka badawczego)
25. Pacjent, który może być zależny od sponsora, ośrodka lub badacza
26. Pacjent, który został osadzony w zakładzie karnym lub umieszczony w przymusowym zakładzie karnym na mocy postanowienia sądu lub władz § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 rano
27. Pacjenci, którzy nie są w stanie wyrazić zgody, ponieważ nie rozumieją natury, znaczenia i implikacji badania klinicznego, a zatem nie mogą sformułować racjonalnego zamiaru w świetle faktów [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].