Molekulární a histologické charakteristiky vroubkovaných lézí tlustého střeva (SERRACOLON)

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Kolorektální karcinom (CRC) je svou frekvencí a důsledky relevantním problémem veřejného zdraví, který vedl k implementaci programů populačního screeningu v mnoha zemích. Účelem těchto programů je snížit výskyt a mortalitu KRK včasnou diagnózou onemocnění, v tzv. presymptomatické fázi. To znamená identifikovat a odstranit všechny prekurzorové léze, v podstatě adenomy tlustého střeva.

Existuje však stále více důkazů, že tyto programy nejsou v prevenci CRC plně účinné. Rakoviny, které se objeví před další plánovanou endoskopickou kontrolou, nazývané intervalová rakovina (IC), se vyskytují až u 2,5/1000 pacientů/rok pozorování a kumulativní pravděpodobnost rozvoje CRC během prvních 5 let po odstranění adenomu se může zvýšit. na 2 %. Nedávné studie naznačují, že příčinou více než 50 % IC je selhání detekce premaligních lézí v tlustém střevě, buď v důsledku špatné přípravy tlustého střeva, technických nedostatků při provádění kolonoskopie nebo vlastností lézí, kvůli kterým jsou sotva viditelné.

Možným původem IC by mohl být zoubkovaný polyp (SP). Ve skutečnosti se nejedná o jednu lézi, ale o heterogenní skupinu lézí, která se liší od konvenčního adenomu a vyznačuje se zoubkováním krypt v histologii. Vroubkované léze, zvláště některé podskupiny, mají makroskopické rysy, které je činí zvláště obtížně detekovatelnými při konvenční kolonoskopii: nevýrazné okraje, vzhled podobný mraku, často pokrytý slizničním uzávěrem a přerušení základního slizničního vaskulárního vzoru. Ale skutečná diagnóza vroubkovaných lézí je stanovena na základě morfologických kritérií s mikroskopickým vyšetřením vzorku získaného biopsií. Ačkoli všechny léze, které vykazovaly tyto rysy, byly původně identifikovány jako hyperplastické polypy (HP), v posledním desetiletí byly popsány tři podtypy vroubkovaných lézí s různými klinickými důsledky [HP, přisedlý vroubkovaný polyp/adenom (SSA/P) a tradiční vroubkovaný adenom (TSA)]. Histologická kritéria však ještě nejsou zcela objasněna a v termínech, které je třeba použít, panuje zmatek. Proto je shoda mezi patology obecně špatná.

V důsledku toho je mnoho vroubkovaných lézí špatně diagnostikováno a nesprávně klasifikováno. To má klinický význam, protože některé z nich mají maligní schopnost. SSA/P i TSA se mohou vyvinout do CRC prostřednictvím tzv. zoubkované dráhy nebo cytosin-fosfát-guanosinového (CpG) ostrovního metylátorového fenotypu (CIMP), který by mohl být zodpovědný až za 30 % všech CRC. V této dráze dochází k aberantní hypermethylaci genomu, která vede k umlčení transkripce a inhibici exprese v promotorových oblastech některých genů (epigenetická modifikace). CRC, které vznikají z SP, nejsou homogenní a mohou mít různé molekulární a histologické charakteristiky v závislosti na tom, zda se původní mutace v prekurzorové lézi vyskytuje v genu BRAF nebo Kirsten rat sarcoma (KRAS), což vede k rozvoji SSA/P nebo TSA . A v závislosti na tom, zda se následně vytvoří methylace genu mutL homolog 1 (MLH1), se vyvine nestabilní (MSI) nebo stabilní (MSS) CRC. Přítomnost vysoké frekvence CIMP také závisí na počáteční mutaci. Vroubkované léze tedy mohly pocházet z MSI/CIMP-H CRC (11 %), MSS/CIMP-H CCR (4 %) a MSS/CIMP-L CRC (15 %). Předpokládá se, že některé z IC mohou přímo souviset s SP, protože sdílejí morfologické a molekulární charakteristiky. Vývoj od SSP/SSA k invazivnímu karcinomu byl popsán za pouhých osm měsíců.

Toto teoretické riziko rozvoje pokročilých premaligních lézí a IC a jeho klinický význam nebyly v klinické praxi jednoznačně prokázány, protože údaje o prevalenci vroubkovaných lézí jsou omezené a chybí také longitudinální následné studie u pacientů s vroubkovanými lézemi. Popsaná prevalence je velmi variabilní a pohybuje se od 0,6 % do 13 % v závislosti na studii a data jsou ještě vzácnější v populaci založené na screeningu na okultní krvácení ve stolici (FOBT). Přítomnost vroubkovaných lézí (jiných než HP) je spojována s rozvojem pokročilých synchronních adenomů v tlustém střevě, ale také s pokročilými metachronními lézemi během sledování. Tato situace by tyto pacienty mohla zařadit do zvláštní rizikové skupiny. Pacienti s velkým SP mohou mít podobné riziko rozvoje CRC jako pacienti s pokročilými adenomy. Většina vědeckých společností doporučuje endoskopické sledování vroubkovaných lézí, ale důkazy jsou slabé a konkrétní intervaly jsou navrženy pouze na základě doporučení odborníků.

Stručně řečeno, stále existuje mnoho nevyřešených otázek ohledně vroubkovaných polypů a jejich významu v programech screeningu CRC. Jejich prevalence ve screeningové populaci CRC není zcela objasněna kvůli nedostatku prospektivních studií a obtížnosti diagnostiky a histologické klasifikace. Jejich maligní potenciál není objasněn ani kvůli nejistotě ohledně prevalence dysplazie v zoubkovaných lézích a kvůli nedostatku dobře navržených longitudinálních studií pro detekci metachronních lézí. Současná kritéria pro klasifikaci těchto lézí se zdají slabá pro definování rizika CRC pro konkrétního pacienta, takže navrhované intervaly sledování nejsou založeny na silných vědeckých důkazech. Důkladná studie zoubkovaných lézí související s jejich molekulárními a histologickými charakteristikami s lézemi nalezenými při kolonoskopickém sledování by mohla vytvořit novou molekulární klasifikaci zaměřenou na navržení strategie sledování orientované na pacienta.

HYPOTÉZA Korelace epidemiologických dat pacienta, histologických charakteristik a molekulárních alterací SP tlustého střeva spolu s nálezy při endoskopickém sledování by umožnila identifikovat stratifikované skupiny pacientů podle jejich rizika rozvoje pokročilých lézí a CRC v budoucnost.

OBJEKTIVNÍ

• Prohloubit znalosti o histologii a genetických alteracích SP a pokusit se tak vytvořit molekulární klasifikaci, která může sloužit jako základ pro nová doporučení pro endoskopické sledování. Tato doporučení by byla spolehlivější a přizpůsobená individuálnímu rizikovému profilu pacienta.
• Stanovit prevalenci vroubkovaných lézí, zejména SSP/SSA a SSP s dysplazií, v populaci FOBT pozitivního screeningu CRC.