Caractéristiques moléculaires et histologiques des lésions dentelées du côlon (SERRACOLON)

CONTEXTE Le cancer colorectal (CCR) est, par sa fréquence et ses conséquences, un problème de santé publique pertinent qui a conduit à la mise en place de programmes de dépistage en population dans de nombreux pays. L'objectif de ces programmes est de réduire l'incidence et la mortalité du CCR par un diagnostic précoce de la maladie, dans la phase dite pré-symptomatique. C'est-à-dire d'identifier et d'éliminer toutes les lésions précurseurs, essentiellement les adénomes du côlon.

Cependant, il y a de plus en plus de preuves que ces programmes ne sont pas entièrement efficaces pour prévenir le CCR. Les cancers qui apparaissent avant le prochain contrôle endoscopique programmé, appelés cancers d'intervalle (CI), surviennent chez jusqu'à 2,5/1000 patients/année d'observation, et la probabilité cumulée de développer un CCR dans les 5 premières années suivant l'ablation d'un adénome pourrait être en hausse à 2 %. Des études récentes suggèrent que la cause de plus de 50% des CI est l'échec de la détection des lésions précancéreuses du côlon, soit en raison d'une mauvaise préparation du côlon, de déficiences techniques dans la réalisation de la coloscopie ou des caractéristiques des lésions qui les rendent à peine visibles.

Une origine possible des CI pourrait être le polype dentelé (SP). Il ne s'agit en fait pas d'une lésion unique, mais d'un groupe hétérogène de lésions, différent de l'adénome classique, et caractérisé par la dentelure des cryptes dans l'histologie. Les lésions en dents de scie, en particulier certains sous-groupes, présentent des caractéristiques macroscopiques qui les rendent particulièrement difficiles à détecter en coloscopie conventionnelle : contours indistincts, aspect nuageux, souvent recouverts d'une coiffe muqueuse et interruption du schéma vasculaire muqueux sous-jacent. Mais le véritable diagnostic des lésions en dents de scie se fait sur des critères morphologiques avec l'examen microscopique du prélèvement obtenu par biopsie. Bien que toutes les lésions présentant ces caractéristiques aient été initialement identifiées comme des polypes hyperplasiques (HP), au cours de la dernière décennie, trois sous-types de lésions dentelées avec différentes implications cliniques ont été décrits [HP, polype/adénome sessile dentelé (SSA/P) et adénome dentelé traditionnel (TSA)]. Cependant, les critères histologiques ne sont pas encore totalement clarifiés et il existe une confusion dans les termes à utiliser. Par conséquent, l'accord entre les pathologistes est généralement médiocre.

En conséquence, de nombreuses lésions en dents de scie sont mal diagnostiquées et mal classées. Cela a une pertinence clinique puisque certains d'entre eux ont une capacité maligne. La SSA/P et la TSA peuvent toutes deux évoluer vers le CCR par la voie dite en dents de scie ou le phénotype de méthylation des îles cytosine-phosphate-guanosine (CpG) (CIMP), qui pourrait être responsable de jusqu'à 30 % de tous les CRC. Dans cette voie, une hyperméthylation aberrante du génome est produite, ce qui conduit à un silençage transcriptionnel et à une inhibition de l'expression dans certaines régions promotrices de gènes (modification épigénétique). Les CCR qui proviennent d'un SP ne sont pas homogènes et peuvent avoir des caractéristiques moléculaires et histologiques différentes selon que la mutation d'origine dans la lésion précurseur se produit dans le gène BRAF ou Kirsten rat sarcoma (KRAS), ce qui conduit au développement de SSA/P ou TSA . Et selon si une méthylation du gène mutL homologue 1 (MLH1) est produite par la suite, un CRC instable (MSI) ou stable (MSS) se développera. La présence d'un taux élevé de CIMP dépend également de la mutation initiale. Par conséquent, les lésions en dents de scie pourraient être à l'origine d'un CRC MSI/CIMP-H (11 %), d'un CCR MSS/CIMP-H (4 %) et d'un CRC MSS/CIMP-L (15 %). On pense que certains des CI peuvent être directement liés au SP car ils partagent des caractéristiques morphologiques et moléculaires. L'évolution du SSP/SSA vers le carcinome invasif a été décrite comme se produisant en seulement huit mois.

Ce risque théorique de développer des lésions précancéreuses avancées et CI et sa signification clinique n'ont pas été clairement démontrés en pratique clinique car les données sur la prévalence des lésions en dents de scie sont limitées et il y a également un manque d'études de suivi longitudinales chez les patients atteints de lésions en dents de scie. La prévalence décrite est très variable et varie de 0,6 % à 13 % selon les études, et les données sont encore plus rares dans la population de dépistage basée sur la recherche de sang occulte dans les selles (RSOS). La présence de lésions en dents de scie (autres que HP) a été associée au développement d'adénomes synchrones avancés dans le côlon, mais aussi à des lésions métachrones avancées au cours du suivi. Cette situation pourrait placer ces patients dans un groupe à risque particulier. Les patients avec un grand SP peuvent avoir un risque similaire de développer un futur CCR à ceux des patients avec des adénomes avancés. La plupart des sociétés scientifiques recommandent un suivi endoscopique des lésions en dents de scie, mais les preuves sont faibles et des intervalles spécifiques sont proposés uniquement sur la base de recommandations d'experts.

En résumé, il reste encore de nombreuses questions non résolues sur les polypes dentelés et leur importance dans les programmes de dépistage du CCR. Leur prévalence sur la population de dépistage du CCR n'est pas entièrement élucidée en raison du manque d'essais prospectifs et de la difficulté de diagnostic et de classification histologique. Leur potentiel malin n'est pas non plus clarifié en raison de l'incertitude sur la prévalence de la dysplasie dans les lésions en dents de scie et du manque d'études longitudinales bien conçues pour la détection des lésions métachroniques. Les critères actuels de classification de ces lésions semblent faibles pour définir le risque de CCR pour un patient spécifique, ainsi les intervalles de suivi proposés ne sont pas basés sur des preuves scientifiques solides. Une étude approfondie des lésions en dents de scie mettant en relation leurs caractéristiques moléculaires et histologiques avec les lésions retrouvées au suivi coloscopique pourrait établir une nouvelle classification moléculaire visant à concevoir une stratégie de suivi axée sur le patient.

HYPOTHÈSE La corrélation des données épidémiologiques du patient, des caractéristiques histologiques et des altérations moléculaires de la SP du côlon, ainsi que des résultats du suivi endoscopique, permettrait d'identifier des groupes stratifiés de patients en fonction de leur risque de développer des lésions avancées et un CCR dans l'avenir.

OBJECTIF

• Approfondir la connaissance de l'histologie et des altérations génétiques de la SP et tenter ainsi d'établir une classification moléculaire pouvant servir de base à de nouvelles recommandations de suivi endoscopique. Ces recommandations seraient plus fiables et adaptées au profil de risque individuel du patient.
• Établir la prévalence des lésions en dents de scie, en particulier SSP/SSA et SSP avec dysplasie, dans la population de dépistage du CCR positif à la RSOS.