Molekulare und histologische Eigenschaften von gezackten Läsionen des Dickdarms (SERRACOLON)

HINTERGRUND Darmkrebs (CRC) ist aufgrund seiner Häufigkeit und seiner Folgen ein relevantes Problem der öffentlichen Gesundheit, das in vielen Ländern zur Einführung von Bevölkerungsscreeningprogrammen geführt hat. Der Zweck dieser Programme besteht darin, die Inzidenz und Mortalität von CRC durch eine frühzeitige Diagnose der Krankheit in der sogenannten präsymptomatischen Phase zu reduzieren. Das heißt, alle Vorläuferläsionen, im Wesentlichen Dickdarmadenome, zu identifizieren und zu entfernen.

Es gibt jedoch zunehmend Hinweise darauf, dass diese Programme bei der Prävention von CRC nicht vollständig wirksam sind. Krebserkrankungen, die vor der nächsten planmäßigen endoskopischen Kontrolle auftreten, genannt Intervallkrebs (IC), treten bei bis zu 2,5/1000 Patienten/Beobachtungsjahr auf, und die kumulative Wahrscheinlichkeit, innerhalb der ersten 5 Jahre nach einer Adenomentfernung ein CRC zu entwickeln, könnte steigen zu 2%. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass die Ursache für mehr als 50 % der ICs das Versagen bei der Erkennung prämaligner Läsionen im Dickdarm ist, entweder aufgrund einer schlechten Kolonpräparation, technischer Mängel bei der Durchführung der Koloskopie oder der Eigenschaften der Läsionen, die sie kaum sichtbar machen.

Ein möglicher Ursprung der ICs könnte der gezackte Polyp (SP) sein. Dies ist eigentlich keine einzelne Läsion, sondern eine heterogene Gruppe von Läsionen, die sich vom konventionellen Adenom unterscheidet und durch die Serration der Krypten in der Histologie gekennzeichnet ist. Gezackte Läsionen, insbesondere einige Untergruppen, haben makroskopische Merkmale, die es besonders schwierig machen, sie in der konventionellen Koloskopie zu erkennen: undeutliche Grenzen, wolkenartiges Aussehen, oft bedeckt von einer Schleimhautkappe und Unterbrechung des darunter liegenden Schleimhautgefäßmusters. Aber die wahre Diagnose von gezackten Läsionen wird durch morphologische Kriterien mit der mikroskopischen Untersuchung der durch Biopsie gewonnenen Probe gestellt. Obwohl alle Läsionen, die diese Merkmale zeigten, ursprünglich als hyperplastische Polypen (HP) identifiziert wurden, wurden im letzten Jahrzehnt drei Subtypen von gezackten Läsionen mit unterschiedlichen klinischen Auswirkungen beschrieben [HP, sessiler gezackter Polyp/Adenom (SSA/P) und traditionelles gezacktes Adenom (TSA)]. Allerdings sind die histologischen Kriterien noch nicht vollständig geklärt, und es herrscht Verwirrung bei den zu verwendenden Begriffen. Daher ist die Übereinstimmung unter Pathologen im Allgemeinen schlecht.

Infolgedessen werden viele serratierte Läsionen falsch diagnostiziert und falsch klassifiziert. Dies ist von klinischer Relevanz, da einige von ihnen bösartige Kapazität haben. Sowohl SSA/P als auch TSA können sich über den sogenannten Serrated Pathway oder den Cytosin-Phosphat-Guanosin (CpG)-Insel-Methylator-Phänotyp (CIMP) zu CRC entwickeln, der für bis zu 30 % aller CRC verantwortlich sein könnte. Auf diesem Weg wird eine aberrante Hypermethylierung des Genoms erzeugt, die zu einem transkriptionellen Silencing und einer Hemmung der Expression in einigen Promotorregionen von Genen führt (epigenetische Modifikation). CRCs, die aus einem SP entstehen, sind nicht homogen und können unterschiedliche molekulare und histologische Eigenschaften aufweisen, je nachdem, ob die Ursprungsmutation in der Vorläuferläsion im BRAF- oder im Kirsten-Ratten-Sarkom (KRAS)-Gen auftritt, was zur Entwicklung von SSA/P oder TSA führt . Und abhängig davon, ob danach eine Genmethylierung des mutL-Homologs 1 (MLH1) erzeugt wird, entwickelt sich ein instabiles (MSI) oder stabiles (MSS) CRC. Das Vorliegen einer hohen CIMP-Rate hängt auch von der Ausgangsmutation ab. Daher könnten serratierte Läsionen MSI/CIMP-H CRC (11 %), MSS/CIMP-H CCR (4 %) und MSS/CIMP-L CRC (15 %) hervorrufen. Es wird angenommen, dass einige der ICs direkt mit dem SP verwandt sein könnten, da sie morphologische und molekulare Eigenschaften teilen. Es wurde beschrieben, dass die Entwicklung von SSP/SSA zu einem invasiven Karzinom in nur acht Monaten erfolgt.

Dieses theoretische Risiko für fortgeschrittene prämaligne Läsionen und IC und seine klinische Bedeutung wurde in der klinischen Praxis nicht eindeutig gezeigt, da die Daten zur Prävalenz von serratierten Läsionen begrenzt sind und es auch an longitudinalen Verlaufsstudien bei Patienten mit serratierten Läsionen mangelt. Die beschriebene Prävalenz ist sehr variabel und reicht von 0,6 % bis 13 %, je nach Studie, und die Datenlage ist in der fäkalen okkulten Bluttest (FOBT)-basierten Screening-Population sogar noch spärlicher. Das Vorhandensein von serratierten Läsionen (außer HP) wurde mit der Entwicklung fortgeschrittener synchroner Adenome im Dickdarm, aber auch mit fortgeschrittenen metachronen Läsionen während der Nachsorge in Verbindung gebracht. Diese Situation könnte diese Patienten in eine besondere Risikogruppe einordnen. Patienten mit großem SP können ein ähnliches Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen CRC haben wie Patienten mit fortgeschrittenen Adenomen. Die meisten wissenschaftlichen Gesellschaften empfehlen die endoskopische Nachsorge von serratierten Läsionen, aber die Beweise sind schwach und spezifische Intervalle werden nur auf der Grundlage von Expertenempfehlungen vorgeschlagen.

Zusammenfassend gibt es noch viele ungelöste Fragen zu gesägten Polypen und ihrer Bedeutung in CRC-Screening-Programmen. Ihre Prävalenz in der CRC-Screening-Population ist aufgrund des Mangels an prospektiven Studien und der Schwierigkeit bei der Diagnose und histologischen Klassifizierung nicht vollständig geklärt. Ihr malignes Potenzial ist aufgrund der Ungewissheit über die Prävalenz von Dysplasien in serratierten Läsionen und des Mangels an gut konzipierten Längsschnittstudien zum Nachweis metachroner Läsionen ebenfalls nicht geklärt. Die aktuellen Kriterien zur Klassifizierung dieser Läsionen scheinen schwach zu sein, um das CRC-Risiko für einen bestimmten Patienten zu definieren, daher basieren die vorgeschlagenen Nachsorgeintervalle nicht auf starken wissenschaftlichen Beweisen. Eine gründliche Untersuchung von gezackten Läsionen in Bezug auf ihre molekularen und histologischen Eigenschaften mit Läsionen, die bei der koloskopischen Nachsorge gefunden wurden, könnte eine neue molekulare Klassifikation etablieren, die darauf abzielt, eine patientenorientierte Nachsorgestrategie zu entwickeln.

HYPOTHESE Die Korrelation von epidemiologischen Daten des Patienten, histologischen Merkmalen und molekularen Veränderungen der SP des Dickdarms, zusammen mit Befunden in der endoskopischen Nachsorge, würde es ermöglichen, stratifizierte Patientengruppen nach ihrem Risiko für die Entwicklung fortgeschrittener Läsionen und CRC zu identifizieren die Zukunft.

ZIELSETZUNG

• Das Wissen über Histologie und genetische Veränderungen von SP zu vertiefen und dabei zu versuchen, eine molekulare Klassifikation zu etablieren, die als Grundlage für neue endoskopische Nachsorgerichtlinien dienen kann. Diese Empfehlungen wären zuverlässiger und an das individuelle Risikoprofil des Patienten angepasst.
• Bestimmung der Prävalenz von serratierten Läsionen, insbesondere SSP/SSA und SSP mit Dysplasie, in der FOBT-positiven CRC-Screening-Population.