Molekylære og histologiske karakteristika af takkede læsioner i tyktarmen (SERRACOLON)

BAGGRUND Kolorektal cancer (CRC) er ved sin hyppighed og konsekvenser et relevant folkesundhedsproblem, der har ført til implementering af befolkningsscreeningsprogrammer i mange lande. Formålet med disse programmer er at reducere forekomsten og dødeligheden af ​​CRC ved tidlig diagnosticering af sygdommen, i den såkaldte præsymptomatiske fase. Det vil sige at identificere og fjerne alle prækursorlæsioner, i det væsentlige tyktarmsadenomer.

Der er dog stigende beviser for, at disse programmer ikke er fuldt effektive til at forhindre CRC. Kræfter, der opstår før den næste planlagte endoskopiske kontrol, kaldet intervalcancer (IC), forekommer hos op til 2,5/1000 patienter/observationsår, og den kumulative sandsynlighed for at udvikle en CRC inden for de første 5 år efter en adenomfjernelse kan være op. til 2 %. Nylige undersøgelser tyder på, at årsagen til mere end 50 % af IC'er er den manglende opdagelse af præmaligne læsioner i tyktarmen, enten på grund af en dårlig tyktarmsforberedelse, tekniske mangler i udførelsen af ​​koloskopi eller læsionernes karakteristika, der gør dem knap synlige.

En mulig oprindelse for IC'erne kunne være den takkede polyp (SP). Dette er faktisk ikke en enkelt læsion, men en heterogen gruppe af læsioner, der adskiller sig fra det konventionelle adenom og karakteriseret ved savtakket af krypterne i histologien. Tættede læsioner, især nogle undergrupper, har makroskopiske træk, der gør dem særligt vanskelige at påvise i konventionel koloskopi: utydelige kanter, skylignende udseende, ofte dækket af en slimhindehætte og afbrydelse af det underliggende slimhindekarmønster. Men den sande diagnose af takkede læsioner er lavet af morfologiske kriterier med den mikroskopiske undersøgelse af prøven opnået ved biopsi. Selvom alle læsioner, der viste disse egenskaber oprindeligt blev identificeret som hyperplastiske polypper (HP), er der i det sidste årti blevet beskrevet tre undertyper af takkede læsioner med forskellige kliniske implikationer [HP, siddende takket polyp/adenom (SSA/P) og traditionelt takket adenom (TSA)]. De histologiske kriterier er dog endnu ikke helt afklaret, og der er forvirring i de termer, der skal bruges. Derfor er enigheden blandt patologer generelt dårlig.

Som følge heraf er mange takkede læsioner fejldiagnosticeret og forkert klassificeret. Dette har klinisk relevans, da nogle af dem har malign kapacitet. Både SSA/P og TSA kan udvikle sig til CRC gennem den såkaldte takkede vej eller cytosin-phosphat-guanosin (CpG) ø-methylator-fænotype (CIMP), som kan være ansvarlig for op til 30% af al CRC. På denne vej produceres en afvigende hypermethylering af genomet, hvilket fører til transkriptionel silencing og inhibering af ekspression i nogle geners promotorregioner (epigenetisk modifikation). CRC'er, der opstår fra en SP, er ikke homogene og kan have forskellige molekylære og histologiske karakteristika afhængigt af, om oprindelsesmutationen i forstadielæsionen forekommer i BRAF eller Kirsten rat sarcoma (KRAS) gen, hvilket fører til udvikling af SSA/P eller TSA . Og afhængigt af om en mutL homolog 1 (MLH1) gen methylering produceres derefter, vil en ustabil (MSI) eller stabil (MSS) CRC udvikle sig. Tilstedeværelsen af ​​en høj CIMP-rate afhænger også af den indledende mutation. Derfor kunne takkede læsioner stamme fra MSI/CIMP-H CRC (11%), MSS/CIMP-H CCR (4%) og MSS/CIMP-L CRC (15%). Det menes, at nogle af IC'erne kan være direkte relateret til SP, fordi de deler morfologiske og molekylære egenskaber. Udviklingen fra SSP/SSA til invasivt karcinom er blevet beskrevet at ske på kun otte måneder.

Denne teoretiske risiko for udvikling af fremskredne præmaligne læsioner og IC og dens kliniske betydning er ikke blevet tydeligt vist i klinisk praksis, fordi data om prævalensen af ​​takkede læsioner er begrænsede, og der også er mangel på longitudinelle opfølgningsundersøgelser hos patienter med takkede læsioner. Den beskrevne prævalens er meget variabel og varierer fra 0,6 % til 13 %, afhængigt af undersøgelsen, og dataene er endnu mere sparsomme i fækal okkult blodprøve (FOBT)-baseret screeningspopulation. Tilstedeværelsen af ​​takkede læsioner (andre end HP) har været forbundet med udviklingen af ​​fremskredne synkrone adenomer i tyktarmen, men også med fremskredne metakrone læsioner under opfølgning. Denne situation kan placere disse patienter i en særlig risikogruppe. Patienter med stor SP kan have en lignende risiko for at udvikle en fremtidig CRC som de patienter med fremskredne adenomer. De fleste videnskabelige selskaber anbefaler endoskopisk opfølgning af takkede læsioner, men evidensen er svag, og specifikke intervaller foreslås kun baseret på ekspertanbefalinger.

Sammenfattende er der stadig mange uløste spørgsmål om takkede polypper og deres betydning i CRC-screeningsprogrammer. Deres prævalens på CRC-screeningspopulationen er ikke fuldstændig afklaret på grund af manglen på prospektive forsøg og vanskeligheden med diagnosticering og histologisk klassificering. Deres maligne potentiale er heller ikke afklaret på grund af usikkerheden om forekomsten af ​​dysplasi i takkede læsioner og manglen på veldesignede longitudinelle undersøgelser til påvisning af metakroniske læsioner. De nuværende kriterier for klassificering af disse læsioner synes svage til at definere CRC-risikoen for en specifik patient, så de foreslåede opfølgningsintervaller er ikke baseret på stærke videnskabelige beviser. En grundig undersøgelse af takkede læsioner, der relaterer deres molekylære og histologiske karakteristika til læsioner fundet ved koloskopisk opfølgning, kunne etablere en ny molekylær klassifikation, der sigter mod at designe en patientorienteret opfølgningsstrategi.

HYPOTESE Korrelationen af ​​epidemiologiske data om patienten, histologiske karakteristika og molekylære ændringer af SP i tyktarmen, sammen med fund i den endoskopiske opfølgning, ville gøre det muligt at identificere stratificerede grupper af patienter i henhold til deres risiko for at udvikle fremskredne læsioner og CRC i fremtiden.

OBJEKTIV

• At uddybe kendskabet til histologi og genetiske ændringer af SP og derved forsøge at etablere en molekylær klassifikation, der kan tjene som grundlag for nye endoskopiske opfølgningsvejledninger. Disse anbefalinger ville være mere pålidelige og tilpasset patientens individuelle risikoprofil.
• At fastslå forekomsten af ​​takkede læsioner, især SSP/SSA og SSP med dysplasi, i den FOBT-positive CRC-screeningpopulation.