Molekylära och histologiska egenskaper hos tandade lesioner i tjocktarmen (SERRACOLON)

BAKGRUND Kolorektal cancer (CRC) är, genom sin frekvens och sina konsekvenser, ett relevant folkhälsoproblem som har lett till genomförandet av befolkningsscreeningsprogram i många länder. Syftet med dessa program är att minska förekomsten och dödligheten av CRC genom tidig diagnos av sjukdomen, i den så kallade presymptomatiska fasen. Det vill säga att identifiera och ta bort alla prekursorlesioner, huvudsakligen kolonadenom.

Det finns dock allt fler bevis för att dessa program inte är fullt effektiva för att förhindra CRC. Cancer som uppträder före nästa schemalagda endoskopiska kontroll, kallad intervallcancer (IC), förekommer hos upp till 2,5 / 1000 patienter / år av observation, och den kumulativa sannolikheten för att utveckla en CRC inom de första 5 åren efter ett adenomborttagning kan vara uppe. till 2 %. Nyligen genomförda studier tyder på att orsaken till mer än 50 % av ICs är misslyckandet med att upptäcka premaligna lesioner i tjocktarmen, antingen på grund av dålig kolonförberedelse, tekniska brister i utförandet av koloskopi eller egenskaperna hos lesionerna som gör dem knappt synliga.

Ett möjligt ursprung för IC:erna kan vara den tandade polypen (SP). Detta är faktiskt inte en enda lesion, utan en heterogen grupp av lesioner, som skiljer sig från det konventionella adenomet och kännetecknas av krypternas serration i histologin. Tandade lesioner, särskilt vissa undergrupper, har makroskopiska egenskaper som gör dem särskilt svåra att upptäcka vid konventionell koloskopi: otydliga kanter, molnliknande utseende, ofta täckt av en slemhatt och avbrott i det underliggande kärlmönstret i slemhinnan. Men den sanna diagnosen av sågtandade lesioner görs av morfologiska kriterier med mikroskopisk undersökning av provet som erhållits genom biopsi. Även om alla lesioner som visade dessa egenskaper ursprungligen identifierades som hyperplastiska polyper (HP), har under det senaste decenniet tre subtyper av tandade lesioner med olika kliniska implikationer beskrivits [HP, sessile serrated polyp/adenom (SSA/P) och traditionellt tandade adenom. (TSA)]. De histologiska kriterierna är dock ännu inte helt klarlagda och det råder förvirring i de termer som ska användas. Därför är överenskommelsen mellan patologer generellt sett dålig.

Som en konsekvens är många sågtandade lesioner feldiagnostiserade och felaktigt klassificerade. Detta har klinisk relevans eftersom vissa av dem har malign kapacitet. Både SSA/P och TSA kan utvecklas till CRC genom den så kallade tandade vägen eller cytosin-fosfat-guanosin (CpG) ömetylatorfenotyp (CIMP), som kan vara ansvarig för upp till 30 % av all CRC. På denna väg produceras en avvikande hypermetylering av genomet, vilket leder till transkriptionell tystnad och hämning av uttryck i vissa geners promotorregioner (epigenetisk modifiering). CRC som uppstår från en SP är inte homogena och kan ha olika molekylära och histologiska egenskaper beroende på om ursprungsmutationen i prekursorlesionen sker i BRAF eller Kirsten rat sarcoma (KRAS) genen, vilket leder till utvecklingen av SSA/P eller TSA . Och beroende på om en mutL homolog 1 (MLH1) genmetylering produceras därefter, kommer en instabil (MSI) eller stabil (MSS) CRC att utvecklas. Förekomsten av en hög CIMP-hastighet beror också på den initiala mutationen. Därför kan sågtandade lesioner härröra från MSI/CIMP-H CRC (11%), MSS/CIMP-H CCR (4%) och MSS/CIMP-L CRC (15%). Man tror att några av IC:erna kan vara direkt relaterade till SP eftersom de delar morfologiska och molekylära egenskaper. Utvecklingen från SSP/SSA till invasivt karcinom har beskrivits ske på bara åtta månader.

Denna teoretiska risk för att utveckla avancerade premaligna lesioner och IC och dess kliniska betydelse har inte visats tydligt i klinisk praxis eftersom data om prevalensen av tandade lesioner är begränsade och det saknas även longitudinella uppföljningsstudier på patienter med tandade lesioner. Prevalensen som beskrivs är mycket varierande och varierar från 0,6 % till 13 %, beroende på studien, och uppgifterna är ännu knappare i fekalt ockult blodprov (FOBT) -baserad screeningpopulation. Förekomsten av tandade lesioner (andra än HP) har associerats med utvecklingen av avancerade synkrona adenom i tjocktarmen, men även med avancerade metakrona lesioner under uppföljning. Denna situation kan placera dessa patienter i en speciell riskgrupp. Patienter med stor SP kan ha en liknande risk att utveckla en framtida CRC som de patienter med avancerade adenom. De flesta vetenskapliga föreningar rekommenderar endoskopisk uppföljning av sågtandade lesioner, men bevisen är svag och specifika intervaller föreslås endast baserat på expertrekommendationer.

Sammanfattningsvis finns det fortfarande många olösta frågor om sågtandade polyper och deras betydelse i CRC-screeningprogram. Deras prevalens på CRC-screeningpopulationen är inte helt klarlagd på grund av bristen på prospektiva prövningar och svårigheten att diagnostisera och histologisk klassificering. Deras maligna potential är inte klarlagd heller på grund av osäkerheten om förekomsten av dysplasi i tandade lesioner och avsaknaden av väldesignade longitudinella studier för detektering av metakroniska lesioner. De nuvarande kriterierna för att klassificera dessa lesioner verkar svaga för att definiera CRC-risken för en specifik patient, så de föreslagna uppföljningsintervallen är inte baserade på starka vetenskapliga bevis. En grundlig studie av sågtandade lesioner som relaterar deras molekylära och histologiska egenskaper med lesioner som hittats vid koloskopisk uppföljning skulle kunna etablera en ny molekylär klassificering som syftar till att utforma en patientorienterad uppföljningsstrategi.

HYPOTES Korrelationen av epidemiologiska data om patienten, histologiska egenskaper och molekylära förändringar av SP i tjocktarmen, tillsammans med fynden i den endoskopiska uppföljningen, skulle göra det möjligt att identifiera stratifierade grupper av patienter enligt deras risk att utveckla avancerade lesioner och CRC i framtiden.

MÅL

• Att fördjupa kunskapen om histologi och genetiska förändringar av SP och därigenom försöka etablera en molekylär klassificering som kan ligga till grund för nya endoskopiska uppföljningsriktlinjer. Dessa rekommendationer skulle vara mer tillförlitliga och anpassade till patientens individuella riskprofil.
• För att fastställa förekomsten av sågtandade lesioner, särskilt SSP/SSA och SSP med dysplasi, i den FOBT-positiva CRC-screeningpopulationen.