Moleculaire en histologische kenmerken van gekartelde laesies van de dikke darm (SERRACOLON)

ACHTERGROND Dikkedarmkanker (CRC) is, door zijn frequentie en gevolgen, een relevant probleem voor de volksgezondheid dat in veel landen heeft geleid tot de invoering van bevolkingsonderzoeken. Het doel van deze programma's is het verminderen van de incidentie en mortaliteit van CRC door vroege diagnose van de ziekte, in de zogenaamde presymptomatische fase. Dat wil zeggen om alle voorloperlaesies, in wezen colonadenomen, te identificeren en te verwijderen.

Er zijn echter steeds meer aanwijzingen dat deze programma's niet volledig effectief zijn in het voorkomen van CRC. Kankers die verschijnen vóór de volgende geplande endoscopische controle, intervalkanker (IC) genoemd, komen voor bij maximaal 2,5/1000 patiënten/jaar van observatie, en de cumulatieve kans op het ontwikkelen van een CRC binnen de eerste 5 jaar na verwijdering van een adenoom kan hoger zijn tot 2%. Recente studies suggereren dat de oorzaak van meer dan 50% van de IC's het falen is om premaligne laesies in de dikke darm te detecteren, ofwel door een slechte voorbereiding van de dikke darm, technische tekortkomingen bij de uitvoering van colonoscopie of de kenmerken van de laesies waardoor ze nauwelijks zichtbaar zijn.

Een mogelijke oorsprong van de IC's zou de gekartelde poliep (SP) kunnen zijn. Dit is eigenlijk geen enkele laesie, maar een heterogene groep laesies, verschillend van het conventionele adenoom, en gekenmerkt door de vertanding van de crypten in de histologie. Gekartelde laesies, vooral sommige subgroepen, hebben macroscopische kenmerken waardoor ze bijzonder moeilijk te detecteren zijn bij conventionele colonoscopie: onduidelijke randen, wolkachtig uiterlijk, vaak bedekt door een slijmkapje en onderbreking van het onderliggende mucosale vasculaire patroon. Maar de echte diagnose van gekartelde laesies wordt gemaakt door morfologische criteria met het microscopisch onderzoek van het monster verkregen door biopsie. Hoewel alle laesies die deze kenmerken vertoonden aanvankelijk werden geïdentificeerd als hyperplastische poliepen (HP), zijn er in het laatste decennium drie subtypes van gekartelde laesies met verschillende klinische implicaties beschreven [HP, sessiele gekartelde poliep/adenoom (SSA/P) en traditionele gekartelde adenoom (TSA)]. De histologische criteria zijn echter nog niet volledig opgehelderd en er bestaat verwarring over de te gebruiken termen. Daarom is de overeenstemming tussen pathologen over het algemeen slecht.

Als gevolg hiervan worden veel gekartelde laesies verkeerd gediagnosticeerd en onjuist geclassificeerd. Dit is klinisch relevant aangezien sommige van hen een maligne capaciteit hebben. Zowel SSA/P als TSA kunnen evolueren naar CRC via de zogenaamde serrated pathway of cytosine-fosfaat-guanosine (CpG) island methylator fenotype (CIMP), dat verantwoordelijk zou kunnen zijn voor tot wel 30% van alle CRC. In deze route wordt een afwijkende hypermethylering van het genoom geproduceerd, wat leidt tot transcriptionele silencing en remming van expressie in sommige promotorregio's van genen (epigenetische modificatie). CRC's die voortkomen uit een SP zijn niet homogeen en kunnen verschillende moleculaire en histologische kenmerken hebben, afhankelijk van of de oorsprongsmutatie in de voorloperlaesie voorkomt in het BRAF- of Kirsten-rattensarcoom (KRAS) -gen, wat leidt tot de ontwikkeling van SSA / P of TSA . En afhankelijk van of daarna een mutL homolog 1 (MLH1) genmethylering wordt geproduceerd, zal een onstabiele (MSI) of stabiele (MSS) CRC ontstaan. De aanwezigheid van een hoge CIMP-snelheid hangt ook af van de initiële mutatie. Daarom kunnen gekartelde laesies afkomstig zijn van MSI/CIMP-H CRC (11%), MSS/CIMP-H CCR (4%) en MSS/CIMP-L CRC (15%). Aangenomen wordt dat sommige IC's rechtstreeks verband houden met de SP omdat ze morfologische en moleculaire kenmerken delen. Er is beschreven dat de evolutie van SSP/SSA naar invasief carcinoom in slechts acht maanden plaatsvindt.

Dit theoretische risico op het ontwikkelen van geavanceerde premaligne laesies en IC en de klinische betekenis ervan is in de klinische praktijk niet duidelijk aangetoond omdat gegevens over de prevalentie van gekartelde laesies beperkt zijn en er ook een gebrek is aan longitudinale vervolgstudies bij patiënten met gekartelde laesies. De beschreven prevalentie is zeer variabel en varieert van 0,6% tot 13%, afhankelijk van het onderzoek, en de gegevens zijn zelfs nog schaarser in op fecale occulte bloedtest (FOBT) gebaseerde screeningspopulatie. De aanwezigheid van gekartelde laesies (anders dan HP) is in verband gebracht met de ontwikkeling van geavanceerde synchrone adenomen in de dikke darm, maar ook met geavanceerde metachrone laesies tijdens de follow-up. Deze situatie zou deze patiënten in een speciale risicogroep kunnen plaatsen. Patiënten met grote SP kunnen een vergelijkbaar risico hebben om in de toekomst CRC te ontwikkelen als patiënten met gevorderde adenomen. De meeste wetenschappelijke verenigingen bevelen endoscopische follow-up van gekartelde laesies aan, maar het bewijs is zwak en specifieke intervallen worden alleen voorgesteld op basis van aanbevelingen van experts.

Samenvattend zijn er nog veel onopgeloste vragen over gekartelde poliepen en hun belang in CRC-screeningprogramma's. Hun prevalentie op CRC-screeningspopulatie is niet volledig opgehelderd vanwege het gebrek aan prospectieve onderzoeken en de moeilijkheid bij diagnose en histologische classificatie. Hun maligne potentieel is ook niet opgehelderd vanwege de onzekerheid over de prevalentie van dysplasie bij gekartelde laesies en het ontbreken van goed opgezette longitudinale studies voor de detectie van metachrone laesies. De huidige criteria voor het classificeren van deze laesies lijken zwak om het CRC-risico voor een specifieke patiënt te definiëren, dus de voorgestelde follow-up-intervallen zijn niet gebaseerd op sterk wetenschappelijk bewijs. Een grondige studie van gekartelde laesies die hun moleculaire en histologische kenmerken relateren aan laesies gevonden bij colonoscopische follow-up zou een nieuwe moleculaire classificatie kunnen opleveren om een ​​patiëntgerichte follow-upstrategie te ontwerpen.

HYPOTHESE De correlatie van epidemiologische gegevens van de patiënt, histologische kenmerken en moleculaire veranderingen van SP van de dikke darm, samen met bevindingen in de endoscopische follow-up, zou het mogelijk maken om gestratificeerde patiëntengroepen te identificeren op basis van hun risico op het ontwikkelen van geavanceerde laesies en CRC in de toekomst.

DOELSTELLING

• De kennis van histologie en genetische veranderingen van SP verdiepen en daarbij trachten een moleculaire classificatie vast te stellen die als basis kan dienen voor nieuwe endoscopische vervolgrichtlijnen. Deze aanbevelingen zijn betrouwbaarder en beter afgestemd op het individuele risicoprofiel van de patiënt.
• Vaststellen van de prevalentie van gekartelde laesies, met name SSP/SSA en SSP met dysplasie, in de FOBT-positieve CRC-screeningspopulatie.