Молекулярные и гистологические характеристики зубчатых поражений толстой кишки (SERRACOLON)

ПРЕДПОСЫЛКИ Колоректальный рак (КРР) по своей частоте и последствиям представляет собой актуальную проблему общественного здравоохранения, которая привела к внедрению программ скрининга населения во многих странах. Целью этих программ является снижение заболеваемости и смертности от КРР путем ранней диагностики заболевания, в так называемой досимптоматической фазе. То есть выявить и удалить все предшествующие поражения, в основном аденомы толстой кишки.

Однако появляется все больше доказательств того, что эти программы не в полной мере эффективны в профилактике CRC. Рак, который появляется до следующего запланированного эндоскопического контроля, называемый интервальным раком (IC), встречается у 2,5/1000 пациентов/год наблюдения, и кумулятивная вероятность развития CRC в течение первых 5 лет после удаления аденомы может быть выше. до 2%. Недавние исследования показывают, что причиной более чем 50% интерстициальных интерстициалов является невозможность выявления предраковых поражений в толстой кишке либо из-за плохой подготовки толстой кишки, технических недостатков в проведении колоноскопии, либо из-за характеристик поражений, которые делают их едва заметными.

Возможным источником ICs может быть зазубренный полип (SP). На самом деле это не единичное поражение, а гетерогенная группа поражений, отличающихся от обычной аденомы и характеризующихся зубчатостью крипт в гистологии. Зубчатые поражения, особенно некоторые подгруппы, имеют макроскопические особенности, которые особенно затрудняют их обнаружение при обычной колоноскопии: нечеткие границы, облачкообразный вид, часто покрытые слизистой оболочкой и прерывание подлежащего сосудистого рисунка слизистой оболочки. Но верный диагноз зубчатых поражений ставится по морфологическим критериям при микроскопическом исследовании образца, полученного при биопсии. Хотя все поражения, которые демонстрировали эти признаки, первоначально были идентифицированы как гиперпластические полипы (HP), в последнее десятилетие были описаны три подтипа зубчатых поражений с различными клиническими проявлениями [HP, сидячий зубчатый полип/аденома (SSA/P) и традиционная зубчатая аденома. (ТСА)]. Однако гистологические критерии еще полностью не выяснены, и термины, которые следует использовать, неясны. Таким образом, согласие среди патологов, как правило, плохое.

Как следствие, многие зубчатые поражения неправильно диагностируются и неправильно классифицируются. Это имеет клиническое значение, поскольку некоторые из них обладают злокачественным потенциалом. Как SSA/P, так и TSA могут развиваться в CRC по так называемому зубчатому пути или цитозин-фосфат-гуанозиновому (CpG) островному метилаторному фенотипу (CIMP), который может быть причиной до 30% всех CRC. В этом пути происходит аберрантное гиперметилирование генома, что приводит к молчанию транскрипции и ингибированию экспрессии в промоторных областях некоторых генов (эпигенетическая модификация). CRC, возникающие в результате SP, не являются гомогенными и могут иметь различные молекулярные и гистологические характеристики в зависимости от того, происходит ли исходная мутация в поражении-предшественнике в гене BRAF или саркомы крысы Кирстен (KRAS), что приводит к развитию SSA/P или TSA. . И в зависимости от того, происходит ли после этого метилирование гена mutL-гомолога 1 (MLH1), развивается нестабильный (MSI) или стабильный (MSS) CRC. Наличие высокой частоты CIMP также зависит от исходной мутации. Таким образом, зазубренные поражения могут быть следствием MSI/CIMP-H CRC (11%), MSS/CIMP-H CRC (4%) и MSS/CIMP-L CRC (15%). Считается, что некоторые из ICs могут быть непосредственно связаны с SP, поскольку они имеют общие морфологические и молекулярные характеристики. Описано, что эволюция от SSP/SSA до инвазивной карциномы происходит всего за восемь месяцев.

Этот теоретический риск развития прогрессирующих предраковых поражений и интерстициального цистита и его клиническая значимость не были четко продемонстрированы в клинической практике, поскольку данные о распространенности зубчатых поражений ограничены, а также отсутствуют длительные последующие исследования пациентов с зубчатыми поражениями. Описанная распространенность очень вариабельна и колеблется от 0,6% до 13%, в зависимости от исследования, и данные еще меньше в скрининговой популяции на основе анализа кала на скрытую кровь (FOBT). Наличие зубчатых поражений (кроме НР) было связано с развитием прогрессирующих синхронных аденом в толстой кишке, а также с прогрессирующими метахронными поражениями во время последующего наблюдения. Эта ситуация может поместить этих пациентов в особую группу риска. Пациенты с большим SP могут иметь такой же риск развития колоректального рака в будущем, что и пациенты с запущенными аденомами. Большинство научных обществ рекомендуют эндоскопическое наблюдение за зубчатыми поражениями, но доказательства слабы, и конкретные интервалы предлагаются только на основе рекомендаций экспертов.

Таким образом, остается еще много нерешенных вопросов о зазубренных полипах и их важности в программах скрининга КРР. Их распространенность в скрининговой популяции CRC полностью не выяснена из-за отсутствия проспективных исследований и сложности диагностики и гистологической классификации. Их злокачественный потенциал также не выяснен из-за неопределенности распространенности дисплазии в зубчатых поражениях и отсутствия хорошо спланированных лонгитюдных исследований для выявления метахронических поражений. Текущие критерии классификации этих поражений кажутся слабыми для определения риска CRC для конкретного пациента, поэтому предлагаемые интервалы наблюдения не основаны на убедительных научных данных. Тщательное изучение зубчатых поражений, связывающих их молекулярные и гистологические характеристики с поражениями, обнаруженными при последующем колоноскопическом наблюдении, могло бы создать новую молекулярную классификацию, направленную на разработку ориентированной на пациента стратегии последующего наблюдения.

ГИПОТЕЗА Корреляция эпидемиологических данных пациента, гистологических характеристик и молекулярных изменений СП толстой кишки, наряду с данными эндоскопического наблюдения, позволила бы идентифицировать стратифицированные группы пациентов в соответствии с их риском развития запущенных поражений и КРР в будущее.

ЗАДАЧА

• Углубить знания о гистологии и генетических изменениях SP и, таким образом, попытаться установить молекулярную классификацию, которая может служить основой для новых рекомендаций по эндоскопическому наблюдению. Эти рекомендации будут более надежными и адаптированы к индивидуальному профилю риска пациента.
• Установить распространенность зубчатых поражений, особенно SSP/SSA и SSP с дисплазией, в скрининговой популяции CRC с положительным результатом FOBT.