Características moleculares e histológicas das lesões serrilhadas do cólon (SERRACOLON)

ANTECEDENTES O cancro colo-rectal (CCR) é, pela sua frequência e consequências, um relevante problema de saúde pública que tem levado à implementação de programas de rastreio populacional em muitos países. O objetivo desses programas é reduzir a incidência e a mortalidade do CCR por meio do diagnóstico precoce da doença, na chamada fase pré-sintomática. Ou seja, identificar e remover todas as lesões precursoras, essencialmente adenomas do cólon.

No entanto, há evidências crescentes de que esses programas não são totalmente eficazes na prevenção do CCR. Os cânceres que aparecem antes do próximo controle endoscópico agendado, denominado câncer de intervalo (CI), ocorrem em até 2,5/1.000 pacientes/ano de observação, e a probabilidade cumulativa de desenvolver um CCR nos primeiros 5 anos após a remoção de um adenoma pode aumentar a 2%. Estudos recentes sugerem que a causa de mais de 50% dos ICs é a falha na detecção de lesões pré-malignas no cólon, seja por um preparo ruim do cólon, deficiências técnicas na realização da colonoscopia ou pelas características das lesões que as tornam pouco visíveis.

Uma possível origem dos CIs seria o pólipo serrilhado (SP). Na verdade, não se trata de uma lesão única, mas de um grupo heterogêneo de lesões, diferente do adenoma convencional, e caracterizado pelo serrilhamento das criptas na histologia. As lesões serrilhadas, especialmente alguns subgrupos, têm características macroscópicas que as tornam particularmente difíceis de detectar na colonoscopia convencional: bordas indistintas, aparência de nuvem, muitas vezes cobertas por uma capa mucosa e interrupção do padrão vascular da mucosa subjacente. Mas o verdadeiro diagnóstico das lesões serrilhadas é feito por critérios morfológicos com o exame microscópico da amostra obtida por biópsia. Embora todas as lesões que apresentavam essas características tenham sido inicialmente identificadas como pólipos hiperplásicos (HP), na última década foram descritos três subtipos de lesões serrilhadas com diferentes implicações clínicas [HP, pólipo/adenoma serrilhado séssil (SSA/P) e adenoma serrilhado tradicional (TSA)]. Entretanto, os critérios histológicos ainda não estão totalmente esclarecidos, havendo confusão nos termos a serem utilizados. Portanto, a concordância entre os patologistas é geralmente pobre.

Como consequência, muitas lesões serrilhadas são mal diagnosticadas e classificadas incorretamente. Isso tem relevância clínica, pois alguns deles têm capacidade maligna. Tanto SSA/P quanto TSA podem evoluir para CRC através da chamada via serrilhada ou fenótipo metilador da ilha citosina-fosfato-guanosina (CpG) (CIMP), que pode ser responsável por até 30% de todos os CRC. Nesta via, é produzida uma hipermetilação aberrante do genoma, que leva ao silenciamento transcricional e inibição da expressão em algumas regiões promotoras de genes (modificação epigenética). Os CCRs que surgem de uma SP não são homogêneos e podem ter características moleculares e histológicas diferentes dependendo se a mutação de origem na lesão precursora ocorre no gene BRAF ou no gene do sarcoma do rato de Kirsten (KRAS), que leva ao desenvolvimento de SSA/P ou TSA . E dependendo se uma metilação do gene mutL homólogo 1 (MLH1) é produzida posteriormente, um CRC instável (MSI) ou estável (MSS) se desenvolverá. A presença de uma alta taxa de CIMP também depende da mutação inicial. Portanto, lesões serrilhadas poderiam originar MSI/CIMP-H CRC (11%), MSS/CIMP-H CCR (4%) e MSS/CIMP-L CRC (15%). Pensa-se que alguns dos CIs podem estar diretamente relacionados com o SP porque compartilham características morfológicas e moleculares. A evolução de SSP/SSA para carcinoma invasivo foi descrita em apenas oito meses.

Esse risco teórico de desenvolver lesões pré-malignas avançadas e IC e seu significado clínico não tem sido demonstrado claramente na prática clínica porque os dados sobre a prevalência de lesões serrilhadas são limitados e também há falta de estudos longitudinais de acompanhamento em pacientes com lesões serrilhadas. A prevalência descrita é muito variável e varia de 0,6% a 13%, dependendo do estudo, e os dados são ainda mais escassos na população de triagem baseada em teste de sangue oculto nas fezes (FOBT). A presença de lesões serrilhadas (exceto HP) tem sido associada ao desenvolvimento de adenomas sincrônicos avançados no cólon, mas também a lesões metacrônicas avançadas durante o acompanhamento. Essa situação pode colocar esses pacientes em um grupo especial de risco. Pacientes com grande SP podem ter um risco semelhante de desenvolver um futuro CCR para aqueles pacientes com adenomas avançados. A maioria das Sociedades Científicas recomenda o acompanhamento endoscópico das lesões serrilhadas, mas as evidências são fracas e intervalos específicos são propostos com base apenas nas recomendações de especialistas.

Em resumo, ainda existem muitas questões não resolvidas sobre os pólipos serrilhados e sua importância nos programas de rastreamento do CCR. Sua prevalência na população de triagem de CCR não está totalmente esclarecida devido à falta de estudos prospectivos e à dificuldade de diagnóstico e classificação histológica. Seu potencial maligno também não está esclarecido devido à incerteza sobre a prevalência de displasia em lesões serrilhadas e à falta de estudos longitudinais bem desenhados para a detecção de lesões metacrônicas. Os critérios atuais para classificar essas lesões parecem fracos para definir o risco de CCR para um paciente específico, portanto, os intervalos de seguimento propostos não são baseados em fortes evidências científicas. Um estudo minucioso das lesões serrilhadas relacionando suas características moleculares e histológicas com as lesões encontradas no acompanhamento colonoscópico poderia estabelecer uma nova classificação molecular destinada a traçar uma estratégia de acompanhamento orientada para o paciente.

HIPÓTESE A correlação dos dados epidemiológicos do paciente, características histológicas e alterações moleculares da SP do cólon, juntamente com os achados do acompanhamento endoscópico, permitiria identificar grupos estratificados de pacientes de acordo com o risco de desenvolver lesões avançadas e CCR em o futuro.

OBJETIVO

• Aprofundar o conhecimento da histologia e das alterações genéticas da SP e assim tentar estabelecer uma classificação molecular que possa servir de base para novas orientações de seguimento endoscópico. Essas recomendações seriam mais confiáveis ​​e ajustadas ao perfil de risco individual do paciente.
• Estabelecer a prevalência de lesões serrilhadas, especialmente SSP/SSA e SSP com displasia, na população de rastreio de CCR positivo para FOBT.