Paksusuolen hammastettujen leesioiden molekyyli- ja histologiset ominaisuudet (SERRACOLON)

TAUSTA Kolorektaalisyöpä (CRC) on esiintymistiheytensä ja seuraustensa vuoksi merkittävä kansanterveysongelma, joka on johtanut väestönseulontaohjelmien toteuttamiseen monissa maissa. Näiden ohjelmien tarkoituksena on vähentää CRC:n ilmaantuvuutta ja kuolleisuutta diagnosoimalla sairaus varhaisessa vaiheessa, niin sanotussa pre-symptomaattisessa vaiheessa. Eli tunnistaa ja poistaa kaikki esiastevauriot, lähinnä paksusuolen adenoomat.

On kuitenkin yhä enemmän todisteita siitä, että nämä ohjelmat eivät ole täysin tehokkaita CRC:n ehkäisyssä. Syöpiä, jotka ilmaantuvat ennen seuraavaa suunniteltua endoskooppista kontrollia, jota kutsutaan intervallisyöväksi (IC), esiintyy jopa 2,5/1000 potilaalla/havainnointivuosi, ja kumulatiivinen todennäköisyys kehittyä CRC ensimmäisten 5 vuoden aikana adenooman poiston jälkeen voi olla suurempi. 2 %:iin. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että yli 50 % IC:istä johtuu paksusuolen pahanlaatuisten leesioiden havaitsemisen epäonnistumisesta, joka johtuu joko paksusuolen huonosta valmistelusta, teknisistä puutteista kolonoskopian suorituskyvyssä tai leesioiden ominaisuuksista, jotka tekevät ne tuskin näkyvissä.

IC:iden mahdollinen alkuperä voi olla hammastettu polyyppi (SP). Tämä ei itse asiassa ole yksittäinen leesio, vaan heterogeeninen leesioryhmä, joka eroaa tavanomaisesta adenoomasta ja jolle on tunnusomaista kryptien hammastus histologiassa. Sahalaitaisilla leesioilla, erityisesti joillakin alaryhmillä, on makroskooppisia piirteitä, jotka tekevät niiden havaitsemisen erityisen vaikeaksi tavanomaisessa kolonoskopiassa: epäselvät reunat, pilven kaltainen ulkonäkö, usein limakalvon peitossa ja taustalla olevan limakalvon verisuonikuvion katkeaminen. Mutta sahalaitaisten leesioiden todellinen diagnoosi tehdään morfologisten kriteerien perusteella biopsialla saadun näytteen mikroskooppisella tutkimuksella. Vaikka kaikki leesiot, joissa esiintyi näitä piirteitä, tunnistettiin alun perin hyperplastisiksi polyypeiksi (HP), viime vuosikymmenellä on kuvattu kolme sahalaitaisten leesioiden alatyyppiä, joilla on erilaisia ​​kliinisiä vaikutuksia [HP, istuva hammastettu polyyppi/adenoma (SSA/P) ja perinteinen hammastettu adenooma. (TSA)]. Histologisia kriteerejä ei kuitenkaan ole vielä täysin selvitetty, ja käytettävissä termeissä on sekaannusta. Siksi yksimielisyys patologien välillä on yleensä huono.

Tämän seurauksena monet sahalaitaiset leesiot diagnosoidaan väärin ja luokitellaan väärin. Tällä on kliinistä merkitystä, koska joillakin niistä on pahanlaatuinen kapasiteetti. Sekä SSA/P että TSA voivat kehittyä CRC:ksi niin sanotun sahalaitaisen reitin tai sytosiini-fosfaatti-guanosiini (CpG) saaren metylaattorifenotyypin (CIMP) kautta, joka voi olla vastuussa jopa 30 %:sta kaikesta CRC:stä. Tässä polussa syntyy poikkeavaa genomin hypermetylaatiota, joka johtaa transkription hiljentymiseen ja ilmentymisen estoon joillakin geenien promoottorialueilla (epigeneettinen modifikaatio). SP:stä johtuvat CRC:t eivät ole homogeenisia ja niillä voi olla erilaisia ​​molekyyli- ja histologisia ominaisuuksia riippuen siitä, esiintyykö esiasteleesion alkuperämutaatio BRAF- vai Kirsten-rotan sarkooma (KRAS) -geenissä, mikä johtaa SSA/P:n tai TSA:n kehittymiseen. . Ja riippuen siitä, tuotetaanko sen jälkeen mutL-homologi 1 (MLH1) -geenin metylaatio, epästabiili (MSI) tai stabiili (MSS) CRC kehittyy. Korkean CIMP-nopeuden esiintyminen riippuu myös alkuperäisestä mutaatiosta. Siksi hammastetut leesiot voivat olla peräisin MSI/CIMP-H CRC:stä (11 %), MSS/CIMP-H CCR:stä (4 %) ja MSS/CIMP-L CRC:stä (15 %). Uskotaan, että jotkin IC:t voivat liittyä suoraan SP:hen, koska niillä on yhteisiä morfologisia ja molekyylisiä ominaisuuksia. Evoluution SSP/SSA:sta invasiiviseen karsinoomaan on kuvattu tapahtuvan vain kahdeksassa kuukaudessa.

Tätä teoreettista riskiä pitkälle edenneiden premalignien leesioiden ja IC:n kehittymiselle ja sen kliinistä merkitystä ei ole selkeästi osoitettu kliinisessä käytännössä, koska tiedot sahalaitaisten leesioiden esiintyvyydestä ovat rajalliset ja myös pitkittäiset seurantatutkimukset potilailla, joilla on sahalaitaisia ​​vaurioita, puuttuvat. Kuvattu esiintyvyys on hyvin vaihtelevaa ja vaihtelee 0,6 %:sta 13 %:iin tutkimuksesta riippuen, ja tiedot ovat vieläkin vähäisempiä ulosteen piilevän veren testiin (FOBT) perustuvassa seulontapopulaatiossa. Sahalaitaisten leesioiden (muiden kuin HP:n) esiintyminen on yhdistetty pitkälle edenneiden synkronisten adenoomien kehittymiseen paksusuolessa, mutta myös pitkälle edenneisiin metakronisiin leesioihin seurannan aikana. Tämä tilanne saattaa asettaa nämä potilaat erityiseen riskiryhmään. Potilailla, joilla on suuri SP, voi olla samanlainen riski kehittää tuleva CRC kuin potilailla, joilla on edennyt adenooma. Useimmat tiedeseurat suosittelevat hammastettujen leesioiden endoskopista seurantaa, mutta todisteet ovat heikkoja ja erityisiä aikavälejä ehdotetaan vain asiantuntijasuositusten perusteella.

Yhteenvetona voidaan todeta, että sahalaitaisista polyypeistä ja niiden merkityksestä CRC-seulontaohjelmissa on edelleen monia ratkaisemattomia kysymyksiä. Niiden esiintyvyyttä CRC-seulontapopulaatiossa ei ole täysin selvitetty, koska prospektiivisia tutkimuksia ei ole tehty ja diagnoosi ja histologinen luokittelu on vaikeaa. Niiden pahanlaatuista potentiaalia ei myöskään ole selvitetty, koska dysplasian esiintyvyydestä sahalaitaisissa leesioissa on epävarmuutta ja koska metakroonisten leesioiden havaitsemiseksi ei ole tehty hyvin suunniteltuja pitkittäistutkimuksia. Nykyiset kriteerit näiden leesioiden luokittelemiseksi vaikuttavat heikolta määrittämään CRC-riskiä tietylle potilaalle, joten ehdotetut seurantavälit eivät perustu vahvaan tieteelliseen näyttöön. Sahalaitaisten leesioiden perusteellinen tutkimus, joka liittyy niiden molekyyli- ja histologisiin ominaisuuksiin kolonoskopisessa seurannassa havaittuihin vaurioihin, voisi luoda uuden molekyyliluokituksen, jonka tarkoituksena on suunnitella potilaslähtöinen seurantastrategia.

HYPOTEESI Potilaan epidemiologisten tietojen, paksusuolen SP:n histologisten ominaisuuksien ja molekyylimuutosten korrelaatio sekä endoskooppisen seurannan löydökset mahdollistaisivat kerrostuneet potilasryhmät sen mukaan, miten heillä on riski kehittyä pitkälle edenneisiin leesioihin ja CRC:hen. tulevaisuus.

TAVOITE

• Syventää tietämystä SP:n histologiasta ja geneettisistä muutoksista ja pyrkiä sitä kautta muodostamaan molekyyliluokitus, joka voi toimia pohjana uusille endoskooppisille seurantaohjeille. Nämä suositukset olisivat luotettavampia ja mukautettuja potilaan yksilölliseen riskiprofiiliin.
• Sahalaitaisten leesioiden, erityisesti SSP/SSA:n ja SSP:n, johon liittyy dysplasiaa, esiintyvyys FOBT-positiivisessa CRC-seulontapopulaatiossa.