Molekylære og histologiske kjennetegn ved taggete lesjoner i tykktarmen (SERRACOLON)

BAKGRUNN Kolorektal kreft (CRC) er, ved sin hyppighet og konsekvenser, et relevant folkehelseproblem som har ført til implementering av befolkningsscreeningsprogrammer i mange land. Formålet med disse programmene er å redusere forekomsten og dødeligheten av CRC ved tidlig diagnose av sykdommen, i den såkalte presymptomatiske fasen. Det vil si å identifisere og fjerne alle forløperlesjoner, hovedsakelig tykktarmsadenomer.

Imidlertid er det økende bevis på at disse programmene ikke er fullt effektive for å forhindre CRC. Kreft som vises før neste planlagte endoskopiske kontroll, kalt intervallkreft (IC), forekommer hos opptil 2,5 / 1000 pasienter / år med observasjon, og den kumulative sannsynligheten for å utvikle en CRC innen de første 5 årene etter en adenomfjerning kan være oppe til 2 %. Nyere studier tyder på at årsaken til mer enn 50 % av IC-er er svikt i å oppdage premaligne lesjoner i tykktarmen, enten på grunn av dårlig tykktarmsforberedelse, tekniske mangler i utførelsen av koloskopi eller egenskapene til lesjonene som gjør dem knapt synlige.

En mulig opprinnelse til IC-ene kan være den taggete polyppen (SP). Dette er faktisk ikke en enkelt lesjon, men en heterogen gruppe lesjoner, forskjellig fra det konvensjonelle adenomet, og preget av serrasjonen av kryptene i histologien. Sagte lesjoner, spesielt noen undergrupper, har makroskopiske trekk som gjør dem spesielt vanskelige å oppdage ved konvensjonell koloskopi: utydelige grenser, skylignende utseende, ofte dekket av en slimhette og avbrudd i det underliggende slimhinnekarmønsteret. Men den sanne diagnosen av taggete lesjoner er laget av morfologiske kriterier med mikroskopisk undersøkelse av prøven oppnådd ved biopsi. Selv om alle lesjoner som viste disse funksjonene opprinnelig ble identifisert som hyperplastiske polypper (HP), har det i løpet av det siste tiåret blitt beskrevet tre undertyper av taggete lesjoner med forskjellige kliniske implikasjoner [HP, sessile serrated polyp/adenom (SSA/P) og tradisjonelt serrated adenom. (TSA)]. Imidlertid er de histologiske kriteriene ennå ikke helt avklart, og det er forvirring i begrepene som skal brukes. Derfor er enigheten blant patologer generelt dårlig.

Som en konsekvens blir mange taggete lesjoner feildiagnostisert og feilklassifisert. Dette har klinisk relevans siden noen av dem har ondartet kapasitet. Både SSA/P og TSA kan utvikle seg til CRC gjennom den såkalte serrated pathwayen eller cytosin-fosfat-guanosin (CpG) island methylator fenotype (CIMP), som kan være ansvarlig for opptil 30% av all CRC. I denne banen produseres en avvikende hypermetylering av genomet, noe som fører til transkripsjonsdemping og hemming av ekspresjon i noen genpromotorregioner (epigenetisk modifikasjon). CRC som oppstår fra en SP er ikke homogene og kan ha forskjellige molekylære og histologiske egenskaper avhengig av om opprinnelsesmutasjonen i forløperlesjonen skjer i BRAF eller Kirsten rat sarcoma (KRAS) genet, noe som fører til utvikling av SSA/P eller TSA . Og avhengig av om en mutL homolog 1 (MLH1) genmetylering produseres deretter, vil en ustabil (MSI) eller stabil (MSS) CRC utvikles. Tilstedeværelsen av en høy CIMP-rate avhenger også av den initiale mutasjonen. Derfor kan taggete lesjoner stamme fra MSI/CIMP-H CRC (11 %), MSS/CIMP-H CCR (4 %) og MSS/CIMP-L CRC (15 %). Det antas at noen av IC-ene kan være direkte relatert til SP fordi de deler morfologiske og molekylære egenskaper. Evolusjonen fra SSP/SSA til invasivt karsinom har blitt beskrevet å skje på bare åtte måneder.

Denne teoretiske risikoen for å utvikle avanserte premaligne lesjoner og IC og dens kliniske betydning har ikke blitt klart vist i klinisk praksis fordi data om prevalensen av taggete lesjoner er begrenset og det er også mangel på longitudinelle oppfølgingsstudier hos pasienter med taggete lesjoner. Den beskrevne prevalensen er svært varierende og varierer fra 0,6 % til 13 %, avhengig av studien, og dataene er enda knappere i fecal occult blood test (FOBT)-basert screeningpopulasjon. Tilstedeværelsen av taggete lesjoner (annet enn HP) har vært assosiert med utvikling av avanserte synkrone adenomer i tykktarmen, men også med avanserte metakrone lesjoner under oppfølging. Denne situasjonen kan plassere disse pasientene i en spesiell risikogruppe. Pasienter med stor SP kan ha en lignende risiko for å utvikle en fremtidig CRC som de pasientene med avanserte adenomer. De fleste vitenskapelige foreninger anbefaler endoskopisk oppfølging av taggete lesjoner, men bevisene er svake og spesifikke intervaller foreslås kun basert på ekspertanbefalinger.

Oppsummert er det fortsatt mange uløste spørsmål om taggete polypper og deres betydning i CRC-screeningsprogrammer. Deres prevalens på CRC-screeningpopulasjonen er ikke fullstendig avklart på grunn av mangelen på prospektive studier og vanskeligheten med diagnose og histologisk klassifisering. Deres ondartede potensial er heller ikke avklart på grunn av usikkerheten om forekomsten av dysplasi i taggete lesjoner, og mangelen på veldesignede longitudinelle studier for påvisning av metakroniske lesjoner. De nåværende kriteriene for å klassifisere disse lesjonene virker svake for å definere CRC-risikoen for en spesifikk pasient, og derfor er de foreslåtte oppfølgingsintervallene ikke basert på sterke vitenskapelige bevis. En grundig studie av taggete lesjoner som relaterer deres molekylære og histologiske egenskaper med lesjoner funnet ved koloskopisk oppfølging kan etablere en ny molekylær klassifisering som tar sikte på å designe en pasientorientert oppfølgingsstrategi.

HYPOTESE Korrelasjonen av epidemiologiske data om pasienten, histologiske egenskaper og molekylære endringer av SP i tykktarmen, sammen med funn i den endoskopiske oppfølgingen, vil tillate å identifisere stratifiserte grupper av pasienter i henhold til deres risiko for å utvikle avanserte lesjoner og CRC i fremtiden.

OBJEKTIV

• Å utdype kunnskapen om histologi og genetiske endringer av SP og derved forsøke å etablere en molekylær klassifisering som kan tjene som grunnlag for nye retningslinjer for endoskopisk oppfølging. Disse anbefalingene vil være mer pålitelige og tilpasset pasientens individuelle risikoprofil.
• For å fastslå forekomsten av taggete lesjoner, spesielt SSP/SSA og SSP med dysplasi, i den FOBT-positive CRC-screeningpopulasjonen.