Características moleculares e histológicas de las lesiones serradas del colon (SERRACOLON)

ANTECEDENTES El cáncer colorrectal (CCR) es, por su frecuencia y consecuencias, un problema de salud pública relevante que ha motivado la implementación de programas de cribado poblacional en muchos países. El objetivo de estos programas es reducir la incidencia y mortalidad del CCR mediante el diagnóstico precoz de la enfermedad, en la denominada fase presintomática. Es decir, identificar y extirpar todas las lesiones precursoras, fundamentalmente adenomas de colon.

Sin embargo, cada vez hay más evidencia de que estos programas no son completamente efectivos para prevenir el CCR. Los cánceres que aparecen antes del próximo control endoscópico programado, denominado cáncer de intervalo (CI), se presentan hasta en 2,5/1000 pacientes/año de observación, y la probabilidad acumulada de desarrollar un CCR dentro de los primeros 5 años posteriores a la extirpación de un adenoma podría ser de hasta a 2%. Estudios recientes sugieren que la causa de más del 50% de las CI es la falla en la detección de lesiones premalignas en el colon, ya sea por una mala preparación del colon, deficiencias técnicas en la realización de la colonoscopia o por las características de las lesiones que las hacen poco visibles.

Un posible origen de los CI podría ser el pólipo serrado (SP). En realidad no se trata de una lesión única, sino de un grupo heterogéneo de lesiones, distintas al adenoma convencional, y caracterizadas por el serrado de las criptas en la histología. Las lesiones serradas, especialmente algunos subgrupos, tienen características macroscópicas que las hacen particularmente difíciles de detectar en la colonoscopia convencional: bordes borrosos, apariencia de nube, a menudo cubiertas por una capa mucosa e interrupción del patrón vascular de la mucosa subyacente. Pero el verdadero diagnóstico de las lesiones serradas se realiza por criterios morfológicos con el examen microscópico de la muestra obtenida por biopsia. Aunque todas las lesiones que presentaban estas características se identificaron inicialmente como pólipos hiperplásicos (PH), en la última década se han descrito tres subtipos de lesiones serradas con diferentes implicaciones clínicas [HP, pólipo/adenoma serrado sésil (SSA/P) y adenoma serrado tradicional]. (TSA)]. Sin embargo, los criterios histológicos aún no están del todo aclarados y existe confusión en los términos a utilizar. Por lo tanto, el acuerdo entre los patólogos es generalmente pobre.

Como consecuencia, muchas lesiones serradas son mal diagnosticadas y clasificadas incorrectamente. Esto tiene relevancia clínica ya que algunos de ellos tienen capacidad maligna. Tanto SSA/P como TSA pueden evolucionar a CCR a través de la llamada vía serrada o fenotipo metilador de isla de citosina-fosfato-guanosina (CpG) (CIMP), que podría ser responsable de hasta el 30% de todos los CRC. En esta vía se produce una hipermetilación aberrante del genoma, lo que conduce a un silenciamiento transcripcional e inhibición de la expresión en regiones promotoras de algunos genes (modificación epigenética). Los CCR que surgen de un SP no son homogéneos y pueden tener diferentes características moleculares e histológicas dependiendo de si la mutación de origen en la lesión precursora se produce en el gen BRAF o en el gen del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS), lo que conduce al desarrollo de SSA/P o TSA . Y dependiendo de si a partir de entonces se produce una metilación del gen mutL homólogo 1 (MLH1), se desarrollará un CRC inestable (MSI) o estable (MSS). La presencia de una tasa CIMP alta también depende de la mutación inicial. Por tanto, las lesiones serradas podrían originar MSI/CIMP-H CRC (11%), MSS/CIMP-H CCR (4%) y MSS/CIMP-L CRC (15%). Se piensa que algunos de los IC pueden estar directamente relacionados con el SP porque comparten características morfológicas y moleculares. Se ha descrito que la evolución de SSP/SSA a carcinoma invasivo ocurre en solo ocho meses.

Este riesgo teórico de desarrollar lesiones premalignas avanzadas y CI y su significado clínico no se ha demostrado claramente en la práctica clínica porque los datos sobre la prevalencia de lesiones serradas son limitados y también faltan estudios de seguimiento longitudinal en pacientes con lesiones serradas. La prevalencia descrita es muy variable y oscila entre el 0,6% y el 13%, según el estudio, y los datos son aún más escasos en población de cribado basada en la prueba de sangre oculta en heces (FOBT). La presencia de lesiones serradas (diferentes a HP) se ha asociado con el desarrollo de adenomas sincrónicos avanzados en el colon, pero también con lesiones metacrónicas avanzadas durante el seguimiento. Esta situación podría situar a estos pacientes en un grupo de especial riesgo. Los pacientes con SP grande pueden tener un riesgo similar de desarrollar un CCR futuro al de aquellos pacientes con adenomas avanzados. La mayoría de las Sociedades Científicas recomiendan el seguimiento endoscópico de las lesiones serradas, pero la evidencia es débil y se proponen intervalos específicos basados ​​únicamente en recomendaciones de expertos.

En resumen, todavía hay muchas preguntas sin resolver sobre los pólipos serrados y su importancia en los programas de detección de CCR. Su prevalencia en la población de detección de CCR no está completamente aclarada debido a la falta de ensayos prospectivos y la dificultad en el diagnóstico y la clasificación histológica. Tampoco se aclara su potencial maligno por la incertidumbre sobre la prevalencia de displasia en lesiones serradas, y la falta de estudios longitudinales bien diseñados para la detección de lesiones metacrónicas. Los criterios actuales para clasificar estas lesiones parecen débiles para definir el riesgo de CCR para un paciente específico, por lo que los intervalos de seguimiento propuestos no se basan en evidencia científica sólida. Un estudio exhaustivo de las lesiones serradas que relacione sus características moleculares e histológicas con las lesiones encontradas en el seguimiento colonoscópico podría establecer una nueva clasificación molecular destinada a diseñar una estrategia de seguimiento orientada al paciente.

HIPÓTESIS La correlación de datos epidemiológicos del paciente, características histológicas y alteraciones moleculares del PS de colon, junto con hallazgos en el seguimiento endoscópico, permitiría identificar grupos estratificados de pacientes según su riesgo de desarrollar lesiones avanzadas y CCR en el futuro.

OBJETIVO

• Profundizar en el conocimiento de la histología y las alteraciones genéticas de la PS y con ello intentar establecer una clasificación molecular que pueda servir de base para nuevas pautas de seguimiento endoscópico. Estas recomendaciones serían más fiables y ajustadas al perfil de riesgo individual del paciente.
• Establecer la prevalencia de lesiones serradas, especialmente SSP/SSA y SSP con displasia, en la población de detección de CCR positiva para FOBT.