A vastagbél fogazott elváltozásainak molekuláris és szövettani jellemzői (SERRACOLON)

HÁTTÉR A vastag- és végbélrák (CRC) gyakorisága és következményei alapján releváns közegészségügyi probléma, amely számos országban lakossági szűrőprogramok végrehajtásához vezetett. E programok célja a CRC incidenciájának és mortalitásának csökkentése a betegség korai felismerésével, az ún. tünetmentes fázisban. Azaz az összes prekurzor elváltozás, lényegében a vastagbél-adenomák azonosítása és eltávolítása.

Azonban egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy ezek a programok nem teljesen hatékonyak a CRC megelőzésében. Azok a rákok, amelyek a következő tervezett endoszkópos kontroll előtt jelentkeznek, az úgynevezett intervallumrák (IC) akár 2,5/1000 betegnél fordul elő megfigyelési évenként, és a CRC kialakulásának kumulatív valószínűsége az adenoma eltávolítását követő első 5 évben megnőhet. 2%-ra. A legújabb tanulmányok szerint az IC-k több mint 50%-ának oka a vastagbél rosszindulatú elváltozásainak észlelésének kudarca, akár a vastagbél rossz előkészítése, akár a kolonoszkópia végrehajtásának technikai hiányosságai, vagy az elváltozások alig látható tulajdonságai miatt.

Az IC-k lehetséges eredete a fogazott polip (SP) lehet. Ez valójában nem egyetlen lézió, hanem egy heterogén elváltozáscsoport, amely különbözik a hagyományos adenomától, és a szövettani kripták fogazottsága jellemzi. A fogazott elváltozások, különösen egyes alcsoportok, makroszkópos jellemzőkkel rendelkeznek, amelyek különösen megnehezítik észlelésüket a hagyományos kolonoszkópiában: homályos határok, felhőszerű megjelenés, amelyet gyakran nyálkahártya fed, és megszakad a mögöttes nyálkahártya érmintázata. De a fogazott elváltozások valódi diagnózisát morfológiai kritériumok alapján, a biopsziával nyert minta mikroszkópos vizsgálatával állapítják meg. Bár az összes olyan elváltozást, amely ezeket a jellemzőket mutatta, kezdetben hiperplasztikus polipként (HP) azonosították, az elmúlt évtizedben a fogazott elváltozások három altípusát írták le, amelyek különböző klinikai következményekkel jártak [HP, sessile fogazott polip/adenoma (SSA/P) és hagyományos fogazott adenoma. (TSA)]. A szövettani kritériumok azonban még nem teljesen tisztázottak, és a használandó kifejezések zavarosak. Ezért a patológusok közötti egyetértés általában gyenge.

Ennek következtében sok fogazott elváltozást rosszul diagnosztizálnak és helytelenül osztályoznak. Ennek klinikai jelentősége van, mivel némelyikük rosszindulatú képességgel rendelkezik. Mind az SSA/P, mind a TSA CRC-vé fejlődhet az úgynevezett fogazott útvonalon vagy a citozin-foszfát-guanozin (CpG) szigetmetilátor fenotípuson (CIMP) keresztül, amely az összes CRC akár 30%-áért is felelős lehet. Ebben az útvonalban a genom aberráns hipermetilációja jön létre, ami transzkripciós elnémulásához és az expresszió gátlásához vezet néhány gén promóter régiójában (epigenetikai módosulás). Az SP-ből származó CRC-k nem homogének, és eltérő molekuláris és szövettani jellemzőkkel rendelkezhetnek attól függően, hogy a prekurzor lézió eredetmutációja a BRAF vagy a Kirsten patkány szarkóma (KRAS) génjében fordul elő, ami SSA/P vagy TSA kialakulásához vezet. . És attól függően, hogy ezután mutL homológ 1 (MLH1) gén metiláció jön létre, instabil (MSI) vagy stabil (MSS) CRC alakul ki. A magas CIMP-arány jelenléte a kezdeti mutációtól is függ. Ezért a fogazott elváltozások MSI/CIMP-H CRC (11%), MSS/CIMP-H CCR (4%) és MSS/CIMP-L CRC (15%) eredetűek lehetnek. Úgy gondolják, hogy egyes IC-k közvetlenül kapcsolódhatnak az SP-hez, mivel közösek a morfológiai és molekuláris jellemzőik. Az SSP/SSA-ból invazív karcinómává való evolúciót mindössze nyolc hónap alatt írták le.

Az előrehaladott premalignus elváltozások és az IC kialakulásának elméleti kockázatát és klinikai jelentőségét nem mutatták ki egyértelműen a klinikai gyakorlatban, mivel a fogazott léziók prevalenciájára vonatkozó adatok korlátozottak, és hiányoznak a longitudinális követési vizsgálatok is fogazott elváltozásokban szenvedő betegeknél. A leírt prevalencia nagyon változó, és a vizsgálattól függően 0,6% és 13% között mozog, és az okkult ürülékvizsgálat (FOBT) alapú szűrőpopulációban az adatok még ritkábban állnak rendelkezésre. A fogazott elváltozások (a HP kivételével) előfordulását összefüggésbe hozták előrehaladott szinkron adenomák kialakulásával a vastagbélben, de a nyomon követés során előrehaladott metakron elváltozásokkal is. Ez a helyzet különleges kockázati csoportba sorolhatja ezeket a betegeket. A nagy SP-ben szenvedő betegeknek hasonló kockázata lehet a jövőbeni CRC kialakulásának, mint az előrehaladott adenomákban szenvedő betegeknek. A legtöbb Tudományos Társaság javasolja a fogazott elváltozások endoszkópos nyomon követését, de a bizonyítékok gyengeek, és csak szakértői ajánlások alapján javasolnak meghatározott intervallumokat.

Összefoglalva, még mindig sok megválaszolatlan kérdés van a fogazott polipokkal és azok fontosságával kapcsolatban a CRC szűrőprogramokban. Prevalenciájuk a CRC-szűrési populációban nem teljesen tisztázott a prospektív vizsgálatok hiánya, valamint a diagnózis és a szövettani osztályozás nehézségei miatt. Rosszindulatú potenciáljuk sem tisztázott a fogazott elváltozások diszplázia előfordulási gyakoriságával kapcsolatos bizonytalanság, valamint a metakrón elváltozások kimutatására szolgáló, jól megtervezett longitudinális vizsgálatok hiánya miatt. Az ezen elváltozások besorolásának jelenlegi kritériumai gyengének tűnnek egy adott beteg CRC-kockázatának meghatározásához, ezért a javasolt követési intervallumok nem alapulnak erős tudományos bizonyítékokon. A fogazott elváltozások alapos vizsgálata, amelyek molekuláris és szövettani jellemzőiket kapcsolják össze a kolonoszkópos követés során talált elváltozásokkal, új molekuláris osztályozást hozhat létre, amely egy beteg-orientált követési stratégia kialakítására irányul.

HIPOTÉZIS A beteg epidemiológiai adatainak, a vastagbél SP szövettani jellemzőinek és molekuláris elváltozásainak korrelációja, valamint az endoszkópos követés során kapott eredmények lehetővé teszik a betegek rétegzett csoportjainak azonosítását az előrehaladott elváltozások és a CRC kialakulásának kockázata szerint. a jövő.

CÉLKITŰZÉS

• Az SP szövettani és genetikai elváltozásainak ismerete elmélyítése, és ezáltal olyan molekuláris osztályozás felállítása, amely új endoszkópos követési irányelvek alapjául szolgálhat. Ezek az ajánlások megbízhatóbbak lennének, és a beteg egyéni kockázati profiljához igazodnának.
• A fogazott léziók, különösen az SSP/SSA és a diszpláziával járó SSP prevalenciájának megállapítása a FOBT pozitív CRC szűrési populációban.