Charakterystyka molekularna i histologiczna ząbkowanych zmian jelita grubego (SERRACOLON)

TŁO Rak jelita grubego (RJG) jest, ze względu na częstość występowania i konsekwencje, istotnym problemem zdrowia publicznego, który doprowadził do wdrożenia programów badań przesiewowych populacji w wielu krajach. Celem tych programów jest zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności na RJG poprzez wczesne rozpoznanie choroby, w tzw. fazie przedobjawowej. Oznacza to identyfikację i usunięcie wszystkich zmian prekursorowych, głównie gruczolaków okrężnicy.

Istnieje jednak coraz więcej dowodów na to, że programy te nie są w pełni skuteczne w zapobieganiu CRC. Nowotwory pojawiające się przed kolejną planową kontrolą endoskopową, zwane rakiem interwałowym (IC), występują nawet u 2,5/1000 pacjentów/rok obserwacji, a skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia CRC w ciągu pierwszych 5 lat po usunięciu gruczolaka może wzrosnąć do 2%. Ostatnie badania sugerują, że przyczyną ponad 50% ICs jest niewykrywanie zmian przednowotworowych w jelicie grubym, albo z powodu złego przygotowania jelita grubego, technicznych braków w wykonywaniu kolonoskopii, albo charakterystyki zmian, które sprawiają, że są one ledwo widoczne.

Możliwym źródłem IC może być ząbkowany polip (SP). W rzeczywistości nie jest to pojedyncza zmiana, ale heterogenna grupa zmian, różniąca się od konwencjonalnego gruczolaka i charakteryzująca się ząbkowanymi kryptami w badaniu histologicznym. Ząbkowane zmiany, zwłaszcza niektóre podgrupy, mają cechy makroskopowe, które czynią je szczególnie trudnymi do wykrycia w konwencjonalnej kolonoskopii: niewyraźne granice, wygląd przypominający chmurę, często pokryty błoną śluzową i przerwanie leżącego pod nią układu naczyniowego błony śluzowej. Ale prawdziwa diagnoza zmian ząbkowanych jest dokonywana na podstawie kryteriów morfologicznych z badaniem mikroskopowym próbki pobranej przez biopsję. Chociaż wszystkie zmiany, które wykazywały te cechy, zostały początkowo zidentyfikowane jako polipy hiperplastyczne (HP), w ostatniej dekadzie opisano trzy podtypy zmian ząbkowanych o różnych implikacjach klinicznych [HP, siedzący polip ząbkowany/gruczolak (SSA/P) i tradycyjny gruczolak ząbkowany (TSA)]. Jednak kryteria histologiczne nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione, a stosowane terminy są niejasne. Dlatego porozumienie wśród patologów jest ogólnie słabe.

W konsekwencji wiele zmian ząbkowanych jest błędnie diagnozowanych i błędnie klasyfikowanych. Ma to znaczenie kliniczne, ponieważ niektóre z nich mają zdolność złośliwą. Zarówno SSA/P, jak i TSA mogą ewoluować do CRC poprzez tak zwany szlak ząbkowany lub fenotyp wysp metylatora cytozyny-fosforanu-guanozyny (CpG) (CIMP), który może być odpowiedzialny za do 30% wszystkich CRC. Na tym szlaku dochodzi do nieprawidłowej hipermetylacji genomu, co prowadzi do wyciszenia transkrypcji i zahamowania ekspresji w niektórych regionach promotorowych genów (modyfikacja epigenetyczna). CRC powstające z SP nie są jednorodne i mogą mieć różną charakterystykę molekularną i histologiczną w zależności od tego, czy mutacja pochodzenia w zmianie prekursorowej występuje w genie BRAF czy w genie mięsaka szczurów Kirsten (KRAS), co prowadzi do rozwoju SSA/P lub TSA . I w zależności od tego, czy później powstanie metylacja genu homologu mutL 1 (MLH1), rozwinie się niestabilny (MSI) lub stabilny (MSS) CRC. Obecność wysokiego wskaźnika CIMP zależy również od początkowej mutacji. Dlatego zmiany ząbkowane mogą pochodzić z MSI/CIMP-H CRC (11%), MSS/CIMP-H CCR (4%) i MSS/CIMP-L CRC (15%). Uważa się, że niektóre IC mogą być bezpośrednio związane z SP, ponieważ mają wspólne cechy morfologiczne i molekularne. Opisano, że ewolucja od SSP/SSA do raka inwazyjnego zachodzi w ciągu zaledwie ośmiu miesięcy.

To teoretyczne ryzyko rozwoju zaawansowanych zmian przednowotworowych i IC oraz jego znaczenie kliniczne nie zostało jasno wykazane w praktyce klinicznej, ponieważ dane dotyczące częstości występowania zmian ząbkowanych są ograniczone, a także brak jest badań podłużnych u pacjentów ze zmianami ząbkowanymi. Opisana częstość występowania jest bardzo zmienna i waha się od 0,6% do 13%, w zależności od badania, a dane są jeszcze rzadsze w populacji przesiewowej opartej na teście na krew utajoną w kale (FOBT). Obecność zmian ząbkowanych (innych niż HP) była związana z rozwojem zaawansowanych gruczolaków synchronicznych w okrężnicy, ale także z zaawansowanymi zmianami metachronicznymi w okresie obserwacji. Taka sytuacja może umieścić tych pacjentów w szczególnej grupie ryzyka. Pacjenci z dużym SP mogą być narażeni na podobne ryzyko rozwoju CRC w przyszłości jak pacjenci z zaawansowanymi gruczolakami. Większość towarzystw naukowych zaleca endoskopową obserwację zmian ząbkowanych, ale dowody są słabe, a określone odstępy czasu są proponowane wyłącznie na podstawie zaleceń ekspertów.

Podsumowując, nadal istnieje wiele nierozwiązanych kwestii dotyczących polipów ząbkowanych i ich znaczenia w programach badań przesiewowych CRC. Ich rozpowszechnienie w populacji przesiewowej CRC nie jest w pełni wyjaśnione z powodu braku badań prospektywnych oraz trudności w rozpoznaniu i klasyfikacji histologicznej. Ich potencjał złośliwości nie jest wyjaśniony również ze względu na niepewność co do częstości występowania dysplazji w zmianach ząbkowanych oraz brak dobrze zaprojektowanych badań podłużnych w celu wykrycia zmian metachronicznych. Obecne kryteria klasyfikacji tych zmian wydają się niewystarczające do określenia ryzyka CRC u konkretnego pacjenta, stąd proponowane odstępy czasu między wizytami kontrolnymi nie są oparte na mocnych dowodach naukowych. Dokładne badanie zmian ząbkowanych w odniesieniu do ich cech molekularnych i histologicznych ze zmianami stwierdzonymi podczas obserwacji kolonoskopowej może ustanowić nową klasyfikację molekularną mającą na celu zaprojektowanie strategii obserwacji zorientowanej na pacjenta.

HIPOTEZA Korelacja danych epidemiologicznych pacjenta, charakterystyki histologicznej i zmian molekularnych SP jelita grubego, wraz z wynikami obserwacji endoskopowej, pozwoliłaby zidentyfikować stratyfikowane grupy pacjentów w zależności od ryzyka rozwoju zaawansowanych zmian i CRC w przyszłość.

CEL

• Pogłębienie wiedzy na temat histologii i zmian genetycznych SP, a tym samym próba ustalenia klasyfikacji molekularnej, która może służyć jako podstawa do nowych wytycznych dotyczących endoskopii. Zalecenia te byłyby bardziej wiarygodne i dostosowane do indywidualnego profilu ryzyka pacjenta.
• Ustalenie częstości występowania zmian ząbkowanych, zwłaszcza SSP/SSA i SSP z dysplazją, w populacji przesiewowej z pozytywnym wynikiem testu FOBT na CRC.