Caratteristiche molecolari e istologiche delle lesioni seghettate del colon (SERRACOLON)

BACKGROUND Il cancro colorettale (CRC) è, per la sua frequenza e le sue conseguenze, un rilevante problema di salute pubblica che ha portato all'implementazione di programmi di screening della popolazione in molti paesi. Lo scopo di questi programmi è quello di ridurre l'incidenza e la mortalità del CRC attraverso la diagnosi precoce della malattia, nella cosiddetta fase presintomatica. Cioè, per identificare e rimuovere tutte le lesioni precursori, essenzialmente gli adenomi del colon.

Tuttavia, vi sono prove crescenti che questi programmi non sono pienamente efficaci nella prevenzione della CRC. I tumori che compaiono prima del successivo controllo endoscopico programmato, chiamato carcinoma dell'intervallo (IC), si verificano fino a 2,5/1000 pazienti/anno di osservazione e la probabilità cumulativa di sviluppare un CRC entro i primi 5 anni dopo la rimozione di un adenoma potrebbe aumentare al 2%. Studi recenti suggeriscono che la causa di oltre il 50% dei CI è il mancato rilevamento di lesioni precancerose nel colon, a causa di una scarsa preparazione del colon, di carenze tecniche nell'esecuzione della colonscopia o delle caratteristiche delle lesioni che le rendono poco visibili.

Una possibile origine degli IC potrebbe essere il polipo seghettato (SP). Non si tratta in realtà di una singola lesione, ma di un gruppo eterogeneo di lesioni, diverse dall'adenoma convenzionale, e caratterizzate dalla dentellatura delle cripte nell'istologia. Le lesioni seghettate, in particolare alcuni sottogruppi, hanno caratteristiche macroscopiche che le rendono particolarmente difficili da rilevare nella colonscopia convenzionale: bordi indistinti, aspetto simile a una nuvola, spesso ricoperta da un cappuccio mucoso e interruzione del pattern vascolare della mucosa sottostante. Ma la vera diagnosi di lesioni seghettate si fa con criteri morfologici con l'esame microscopico del campione ottenuto per biopsia. Sebbene tutte le lesioni che mostravano queste caratteristiche fossero inizialmente identificate come polipi iperplastici (HP), nell'ultimo decennio sono stati descritti tre sottotipi di lesioni dentellate con diverse implicazioni cliniche [HP, polipo/adenoma dentellato sessile (SSA/P) e adenoma dentellato tradizionale (TSA)]. Tuttavia, i criteri istologici non sono ancora del tutto chiariti e vi è confusione nei termini da utilizzare. Pertanto, l'accordo tra i patologi è generalmente scarso.

Di conseguenza, molte lesioni dentellate vengono diagnosticate erroneamente e classificate in modo errato. Questo ha rilevanza clinica poiché alcuni di loro hanno capacità maligne. Sia SSA/P che TSA possono evolvere in CRC attraverso la cosiddetta via seghettata o fenotipo metilatore dell'isola citosina-fosfato-guanosina (CpG) (CIMP), che potrebbe essere responsabile fino al 30% di tutti i CRC. In questo percorso si produce un'ipermetilazione aberrante del genoma, che porta al silenziamento trascrizionale e all'inibizione dell'espressione in alcune regioni promotrici di geni (modificazione epigenetica). I CRC che derivano da un SP non sono omogenei e possono avere caratteristiche molecolari e istologiche diverse a seconda che la mutazione di origine nella lesione precursore avvenga nel gene BRAF o nel sarcoma di Kirsten rat (KRAS), che porta allo sviluppo di SSA/P o TSA . E a seconda che successivamente venga prodotta una metilazione del gene mutL homolog 1 (MLH1), si svilupperà un CRC instabile (MSI) o stabile (MSS). La presenza di un alto tasso di CIMP dipende anche dalla mutazione iniziale. Pertanto, le lesioni seghettate potrebbero originare MSI/CIMP-H CRC (11%), MSS/CIMP-H CCR (4%) e MSS/CIMP-L CRC (15%). Si pensa che alcuni degli IC possano essere direttamente correlati all'SP perché condividono caratteristiche morfologiche e molecolari. È stato descritto che l'evoluzione da SSP/SSA a carcinoma invasivo si verifica in soli otto mesi.

Questo rischio teorico di sviluppare lesioni precancerose avanzate e IC e il suo significato clinico non sono stati chiaramente dimostrati nella pratica clinica perché i dati sulla prevalenza delle lesioni dentellate sono limitati e mancano anche studi di follow-up longitudinali nei pazienti con lesioni dentellate. La prevalenza descritta è molto variabile e varia dallo 0,6% al 13%, a seconda dello studio, e i dati sono ancora più scarsi nella popolazione di screening basata sul test del sangue occulto fecale (FOBT). La presenza di lesioni seghettate (diverse da HP) è stata associata allo sviluppo di adenomi sincroni avanzati nel colon, ma anche a lesioni metacrone avanzate durante il follow-up. Questa situazione potrebbe collocare questi pazienti in un gruppo a rischio speciale. I pazienti con SP di grandi dimensioni possono avere un rischio simile di sviluppare un futuro CRC rispetto a quei pazienti con adenomi avanzati. La maggior parte delle società scientifiche raccomanda il follow-up endoscopico delle lesioni dentellate, ma l'evidenza è debole e vengono proposti intervalli specifici basati solo sulle raccomandazioni degli esperti.

In sintesi, ci sono ancora molte domande irrisolte sui polipi seghettati e sulla loro importanza nei programmi di screening del CRC. La loro prevalenza nella popolazione di screening CRC non è completamente chiarita a causa della mancanza di studi prospettici e della difficoltà nella diagnosi e nella classificazione istologica. Il loro potenziale maligno non è chiarito né a causa dell'incertezza sulla prevalenza della displasia nelle lesioni seghettate, né per la mancanza di studi longitudinali ben progettati per l'individuazione delle lesioni metacroniche. Gli attuali criteri per classificare queste lesioni sembrano deboli per definire il rischio di CRC per un paziente specifico, quindi gli intervalli di follow-up proposti non sono basati su solide prove scientifiche. Uno studio approfondito delle lesioni seghettate in relazione alle loro caratteristiche molecolari e istologiche con le lesioni riscontrate al follow-up colonscopico potrebbe stabilire una nuova classificazione molecolare volta a progettare una strategia di follow-up orientata al paziente.

IPOTESI La correlazione dei dati epidemiologici del paziente, delle caratteristiche istologiche e delle alterazioni molecolari della PS del colon, insieme ai risultati del follow-up endoscopico, permetterebbe di identificare gruppi stratificati di pazienti in base al loro rischio di sviluppare lesioni avanzate e CRC in il futuro.

OBBIETTIVO

• Approfondire la conoscenza dell'istologia e delle alterazioni genetiche della SP e quindi cercare di stabilire una classificazione molecolare che possa servire come base per nuove linee guida di follow-up endoscopico. Queste raccomandazioni sarebbero più affidabili e adattate al profilo di rischio individuale del paziente.
• Stabilire la prevalenza delle lesioni seghettate, in particolare SSP/SSA e SSP con displasia, nella popolazione di screening CRC positivo FOBT.