Účast inositol-trisfosfátového receptoru u invazivního nebo migračního typu rakoviny prsu (CarcIno)

Rakovina prsu je hlavní příčinou rakoviny u žen a úmrtí žen na rakovinu ve Francii. Navzdory zlepšení včasné detekce a terapeutického arzenálu zůstává úmrtnost na tuto rakovinu vysoká s odhadovanými 11 886 úmrtími v roce 2012. Karcinom prsu je nejčastěji karcinom narozený z lobulárního nebo duktálního epitelu a je klasifikován do dvou hlavních kategorií: neinvazivní a invazivní. Invazivní karcinomy prsu tvoří 75 % případů. Obvykle jsou duktální (75 %) a vzácněji lobulární (25 %). Rakovinové buňky pak již nejsou ohraničeny galaktoforickými kanály nebo žlázami, ale napadly sousední tkáně. Pokud nejsou včas léčeny, mohou se tyto rakoviny šířit: rakovinné buňky pak migrují buď lymfatickými cévami do sousedních ganglií, nebo krevními cévami a vytvářejí metastázy v jiných tkáních v játrech, plicích a kostech). Úmrtnost spojená s rakovinou prsu není způsobena růstem primárního nádoru, ale spíše výskytem metastáz. Studium mechanismů vedoucích k metastatické invazi (tj. migrace a invaze) má proto značný význam. Rozvoj metastáz závisí na získání různých kapacit rakovinnými buňkami, včetně schopnosti migrovat, zahrnující remodelaci cytoskeletu vysoce závislou na intracelulární koncentraci vápníku (Ca2+). Několik typů signálů je schopno vyvolat mobilizaci Ca2+ z extracelulárního média nebo rezerv endoplazmatického retikula (ER). Na intracelulární úrovni jsou některé z těchto signálů generovány inositol (1,4,5)-trifosfátem (IP3) z aktivace receptorů spřažených s G proteinem nebo určitých receptorů s tyrosinkinázovou aktivitou. Bylo prokázáno, že exprese, aktivita a regulace receptorů IP3R (IP3R) se podílejí na rakovinných procesech mnoha tkání, zejména na jevech proliferace buněk rakoviny prsu. Celkově lze změněnou expresi a/nebo aktivitu IP3R použít pro přežití, růst, proliferaci a migraci rakovinných buněk.

V laboratoři výzkumník ukázal, že regulace exprese podtypu 3 (IP3R3) 17β-estradiolem (E2) se podílí na růstu lidské linie rakoviny mléčné žlázy MCF-7. E2 spouští uvolňování Ca2+ v mechanismu závislém na IP3, zatímco prodloužená expozice E2 vede ke zvýšení exprese IP3R3. Současně snížení exprese IP3R3 ruší proliferativní účinek E2 na buňky MCF-7. Nedávno výzkumník zjistil, že IP3R3 reguluje proliferaci buněk lidské buněčné linie rakoviny prsu MCF-7 prostřednictvím molekulární a funkční interakce s draslíkovým kanálem BKCa závislým na Ca2+. Stanovení IP3R, včetně podtypu 3, jako mediátoru/markeru karcinogeneze prsu se zdá být hlavním klinickým problémem.