Beteiligung des Inosit-Trisphosphat-Rezeptors an invasivem oder migratorischem Brustkrebs (CarcIno)

Brustkrebs ist in Frankreich die häufigste Ursache für Krebs bei Frauen und den Tod von Frauen durch Krebs. Trotz der Verbesserung der Früherkennung und des therapeutischen Arsenals bleibt die Sterblichkeit dieses Krebses mit schätzungsweise 11 886 Todesfällen im Jahr 2012 hoch. Brustkrebs ist meistens ein Karzinom, das aus dem lobulären oder duktalen Epithel entsteht, und wird in zwei Hauptkategorien eingeteilt: nicht-invasiv und invasiv. 75 % der Fälle sind invasiver Brustkrebs. Sie sind meist duktal (75 %) und seltener lobulär (25 %). Die Krebszellen sind dann nicht mehr von den galaktophorischen Kanälen oder Drüsen umgeben, sondern sind in benachbarte Gewebe eingedrungen. Wenn sie nicht rechtzeitig behandelt werden, können sich diese Krebsarten ausbreiten: Die Krebszellen wandern dann entweder durch die Lymphgefäße, um die benachbarten Ganglien zu erreichen, oder durch die Blutgefäße, um Metastasen in anderen Geweben (Leber, Lunge und Knochen) zu bilden). Die mit Brustkrebs verbundene Sterblichkeit ist nicht auf das Wachstum des Primärtumors, sondern auf das Auftreten von Metastasen zurückzuführen. Die Untersuchung der Mechanismen, die zu einer metastatischen Invasion führen (d. h. Migration und Invasion) ist daher von erheblicher Bedeutung. Die Entwicklung von Metastasen hängt davon ab, dass die Krebszellen verschiedene Fähigkeiten erwerben, einschließlich der Fähigkeit, zu migrieren, was eine Umgestaltung des Zytoskeletts beinhaltet, die stark von der intrazellulären Calcium (Ca2 +)-Konzentration abhängt. Mehrere Arten von Signalen sind in der Lage, die Mobilisierung von Ca2+ aus dem extrazellulären Medium oder den Reserven des endoplasmatischen Retikulums (ER) zu induzieren. Auf intrazellulärer Ebene werden einige dieser Signale durch Inositol(1,4,5)-Trisphosphat (IP3) durch die Aktivierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren oder bestimmten Rezeptoren mit Tyrosinkinase-Aktivität erzeugt. Es wurde gezeigt, dass die Expression, Aktivität und Regulation von IP3R-Rezeptoren (IP3Rs) an den Krebsprozessen vieler Gewebe beteiligt sind, insbesondere an den Phänomenen der Proliferation von Brustkrebszellen. Insgesamt kann eine veränderte Expression und/oder Aktivität von IP3Rs für das Überleben, Wachstum, die Proliferation und Migration von Krebszellen verwendet werden.

Im Labor zeigte der Forscher, dass die Regulation der Expression von Subtyp 3 (IP3R3) durch 17β-Östradiol (E2) am Wachstum der menschlichen Brustkrebslinie MCF-7 beteiligt ist. E2 löst die Freisetzung von Ca2 + in einem IP3-abhängigen Mechanismus aus, während eine längere Exposition gegenüber E2 zu einer Erhöhung der Expression von IP3R3 führt. Gleichzeitig hebt die Verringerung der Expression von IP3R3 die proliferative Wirkung von E2 auf MCF-7-Zellen auf. Vor kurzem hat der Forscher festgestellt, dass IP3R3 die Proliferation von Zellen der menschlichen MCF-7-Brustkrebszelllinie über eine molekulare und funktionelle Interaktion mit dem Ca2 + -abhängigen BKCa-Kaliumkanal reguliert. Die Bestimmung von IP3Rs, einschließlich Subtyp 3, als Mediator/Marker der Brustkrebsentstehung scheint ein wichtiges klinisches Problem zu sein.