Implication du récepteur inositol-trisphosphate dans les cancers du sein invasifs ou de type migrateur (CarcIno)

Le cancer du sein est la première cause de cancer féminin et de mortalité féminine par cancer en France. Malgré l'amélioration du dépistage précoce et de l'arsenal thérapeutique, la mortalité de ce cancer reste élevée avec 11 886 décès estimés en 2012. Le cancer du sein est le plus souvent un carcinome né de l'épithélium lobulaire ou canalaire et est classé en deux grandes catégories : non invasif et invasif. Les cancers du sein invasifs représentent 75 % des cas. Ils sont le plus souvent canalaires (75 %) et plus rarement lobulaires (25 %). Les cellules cancéreuses ne sont alors plus circonscrites aux canaux ou glandes galactophores mais ont envahi les tissus voisins. S'ils ne sont pas traités à temps, ces cancers peuvent alors se propager : les cellules cancéreuses vont alors migrer soit par les vaisseaux lymphatiques pour atteindre les ganglions voisins soit par les vaisseaux sanguins pour donner des métastases dans d'autres tissus (foie, poumons et os). La mortalité associée au cancer du sein n'est pas due à la croissance de la tumeur primitive mais plutôt à la survenue de métastases. L'étude des mécanismes conduisant à l'invasion métastatique (i.e. migration et invasion) revêt donc une importance considérable. Le développement des métastases dépend de l'acquisition par les cellules cancéreuses de diverses capacités dont celle de pouvoir migrer, impliquant un remodelage du cytosquelette fortement dépendant de la concentration intracellulaire en calcium (Ca2+). Plusieurs types de signaux sont capables d'induire la mobilisation de Ca2+ à partir des réserves du milieu extracellulaire ou du réticulum endoplasmique (ER). Au niveau intracellulaire, certains de ces signaux sont générés par l'inositol (1,4,5)-trisphosphate (IP3) à partir de l'activation des récepteurs couplés aux protéines G ou de certains récepteurs à activité tyrosine kinase. Il a été montré que l'expression, l'activité et la régulation des récepteurs IP3R (IP3Rs) sont impliquées dans les processus cancéreux de nombreux tissus, en particulier dans les phénomènes de prolifération des cellules cancéreuses du sein. Globalement, l'expression et/ou l'activité altérée des IP3R peut être utilisée pour la survie, la croissance, la prolifération et la migration des cellules cancéreuses.

Au laboratoire, l'investigateur a montré que la régulation de l'expression du sous-type 3 (IP3R3) par le 17β-estradiol (E2) est impliquée dans la croissance de la lignée de cancer mammaire humain MCF-7. E2 déclenche la libération de Ca2+ dans un mécanisme dépendant d'IP3, tandis qu'une exposition prolongée à E2 entraîne une augmentation de l'expression d'IP3R3. Dans le même temps, la diminution de l'expression de IP3R3 annule l'effet prolifératif de E2 sur les cellules MCF-7. Plus récemment, l'investigateur a établi qu'IP3R3 régule la prolifération des cellules de la lignée cellulaire de cancer mammaire humain MCF-7 via une interaction moléculaire et fonctionnelle avec le canal potassique BKCa dépendant du Ca2+. La détermination des IP3R, dont le sous-type 3, en tant que médiateur/marqueur de la cancérogenèse mammaire apparaît comme un enjeu clinique majeur.