Envolvimento do receptor de inositol-trifosfato em cânceres de mama do tipo invasivo ou migratório (CarcIno)

O câncer de mama é a principal causa de câncer feminino e de morte feminina por câncer na França. Apesar da melhora na detecção precoce e no arsenal terapêutico, a mortalidade por esse tipo de câncer permanece alta com 11.886 óbitos estimados em 2012. O câncer de mama é mais frequentemente um carcinoma nascido do epitélio lobular ou ductal e é classificado em duas categorias principais: não invasivo e invasivo. Os cânceres de mama invasivos representam 75% dos casos. Geralmente são ductais (75%) e mais raramente lobulares (25%). As células cancerígenas não estão mais circunscritas aos canais ou glândulas galactofóricas, mas invadiram os tecidos vizinhos. Se não forem tratados a tempo, esses cânceres podem se espalhar: as células cancerígenas migrarão pelos vasos linfáticos para atingir os gânglios vizinhos ou pelos vasos sanguíneos para dar metástases em outros tecidos (fígado, pulmões e ossos). A mortalidade associada ao câncer de mama não se deve ao crescimento do tumor primário, mas sim à ocorrência de metástases. O estudo dos mecanismos que levam à invasão metastática (i.e. migração e invasão) é, portanto, de considerável importância. O desenvolvimento de metástases depende da aquisição pelas células cancerígenas de várias capacidades, incluindo a capacidade de migração, envolvendo uma remodelação do citoesqueleto altamente dependente da concentração intracelular de cálcio (Ca2 +). Vários tipos de sinais são capazes de induzir a mobilização de Ca2 + das reservas do meio extracelular ou do retículo endoplasmático (RE). No nível intracelular, alguns desses sinais são gerados pelo inositol (1,4,5) -trifosfato (IP3) a partir da ativação de receptores acoplados à proteína G ou certos receptores com atividade de tirosina quinase. Tem sido demonstrado que a expressão, atividade e regulação dos receptores IP3R (IP3Rs) estão envolvidos nos processos cancerígenos de muitos tecidos, em particular nos fenômenos de proliferação de células de câncer de mama. Em geral, a expressão e/ou atividade alterada de IP3Rs pode ser usada para a sobrevivência, crescimento, proliferação e migração de células cancerígenas.

Em laboratório, a pesquisadora mostrou que a regulação da expressão do subtipo 3 (IP3R3) pelo 17β-estradiol (E2) está envolvida no crescimento da linhagem humana de câncer de mama MCF-7. O E2 desencadeia a liberação de Ca2 + em um mecanismo dependente de IP3, enquanto a exposição prolongada ao E2 leva a um aumento na expressão de IP3R3. Ao mesmo tempo, a redução da expressão de IP3R3 anula o efeito proliferativo de E2 nas células MCF-7. Mais recentemente, o investigador estabeleceu que IP3R3 regula a proliferação de células da linha celular de câncer mamário humano MCF-7 por meio de uma interação molecular e funcional com o canal de potássio BKCa dependente de Ca2+. A determinação de IP3Rs, incluindo o subtipo 3, como um mediador/marcador da carcinogênese da mama parece ser um grande problema clínico.