Betrokkenheid van de inositol-trifosfaatreceptor bij invasieve of migrerende borstkankers (CarcIno)

Borstkanker is de belangrijkste oorzaak van kanker bij vrouwen en de dood door kanker bij vrouwen in Frankrijk. Ondanks de verbetering van de vroege opsporing en het therapeutisch arsenaal, blijft de mortaliteit van deze kanker hoog met naar schatting 11 886 sterfgevallen in 2012. Borstkanker is meestal een carcinoom geboren uit het lobulaire of ductale epitheel en wordt ingedeeld in twee hoofdcategorieën: niet-invasief en invasief. Invasieve borstkanker is goed voor 75% van de gevallen. Ze zijn meestal ductaal (75%) en zelden lobulair (25%). De kankercellen zijn dan niet langer beperkt tot de galactofore kanalen of klieren, maar zijn aangrenzende weefsels binnengedrongen. Als ze niet op tijd worden behandeld, kunnen deze kankers zich verspreiden: de kankercellen migreren dan ofwel via de lymfevaten naar de naburige ganglia of via de bloedvaten om uitzaaiingen te geven in andere weefsels (in de lever, longen en botten). De sterfte geassocieerd met borstkanker is niet het gevolg van de groei van de primaire tumor, maar eerder van het optreden van metastasen. De studie van de mechanismen die leiden tot metastatische invasie (d.w.z. migratie en invasie) is daarom van groot belang. De ontwikkeling van metastasen hangt af van de verwerving door de kankercellen van verschillende capaciteiten, waaronder het vermogen om te migreren, wat een hermodellering van het cytoskelet inhoudt dat sterk afhankelijk is van de intracellulaire calcium (Ca2 +) concentratie. Verschillende soorten signalen kunnen mobilisatie van Ca2+ uit het extracellulaire medium of endoplasmatisch reticulum (ER)-reserves induceren. Op intracellulair niveau worden sommige van deze signalen gegenereerd door inositol (1,4,5)-trifosfaat (IP3) door de activering van G-eiwit-gekoppelde receptoren of bepaalde receptoren met tyrosinekinase-activiteit. Er is aangetoond dat de expressie, activiteit en regulatie van IP3R-receptoren (IP3R's) betrokken zijn bij de kankerprocessen van veel weefsels, met name bij de proliferatie van borstkankercellen. Over het algemeen kan een veranderde expressie en/of activiteit van IP3R's worden gebruikt voor de overleving, groei, proliferatie en migratie van kankercellen.

In het laboratorium toonde de onderzoeker aan dat regulatie van de expressie van subtype 3 (IP3R3) door 17β-oestradiol (E2) betrokken is bij de groei van de humane borstkankerlijn MCF-7. E2 triggert de afgifte van Ca2 + in een IP3-afhankelijk mechanisme, terwijl langdurige blootstelling aan E2 leidt tot een toename van de expressie van IP3R3. Tegelijkertijd heft de vermindering van de expressie van IP3R3 het proliferatieve effect van E2 op MCF-7-cellen op. Meer recent heeft de onderzoeker vastgesteld dat IP3R3 de proliferatie van cellen van de humane MCF-7-borstkankercellijn reguleert via een moleculaire en functionele interactie met het Ca2+-afhankelijke BKCa-kaliumkanaal. De bepaling van IP3R's, inclusief subtype 3, als mediator/marker van borstcarcinogenese lijkt een belangrijk klinisch probleem te zijn.