Medverkan av inositol-trisfosfatreceptorn i invasiv eller migrerande bröstcancer (CarcIno)

Bröstcancer är den främsta orsaken till kvinnlig cancer och kvinnlig död i cancer i Frankrike. Trots förbättringen av tidig upptäckt och terapeutisk arsenal är dödligheten av denna cancer fortsatt hög med 11 886 dödsfall beräknade under 2012. Bröstcancer är oftast ett karcinom som fötts från det lobulära eller ductala epitelet och klassificeras i två huvudkategorier: icke-invasiv och invasiv. Invasiv bröstcancer står för 75 % av fallen. De är vanligtvis duktala (75 %) och mer sällan lobulära (25 %). Cancercellerna är då inte längre avgränsade till de galaktofora kanalerna eller körtlarna utan har invaderat närliggande vävnader. Om de inte behandlas i tid kan dessa cancerformer spridas: cancercellerna kommer då att migrera antingen genom lymfkärlen för att nå närliggande ganglier eller genom blodkärlen för att ge metastaser i andra vävnader i lever, lungor och skelett). Dödligheten i samband med bröstcancer beror inte på tillväxten av den primära tumören utan snarare på förekomsten av metastaser. Studiet av de mekanismer som leder till metastaserande invasion (dvs. migration och invasion) är därför av stor betydelse. Utvecklingen av metastaser beror på cancercellernas förvärv av olika kapacitet, inklusive att kunna migrera, vilket involverar en ombyggnad av cytoskelettet starkt beroende av den intracellulära kalciumkoncentrationen (Ca2+). Flera typer av signaler kan inducera mobilisering av Ca2+ från det extracellulära mediet eller endoplasmatiskt retikulum (ER) reserver. På intracellulär nivå genereras några av dessa signaler av inositol (1,4,5)-trisfosfat (IP3) från aktiveringen av G-proteinkopplade receptorer eller vissa receptorer med tyrosinkinasaktivitet. Det har visat sig att uttrycket, aktiviteten och regleringen av IP3R-receptorer (IP3R) är involverade i cancerprocesserna i många vävnader, särskilt i fenomenen med proliferation av bröstcancerceller. Sammantaget kan förändrat uttryck och/eller aktivitet av IP3R användas för överlevnad, tillväxt, proliferation och migration av cancerceller.

I laboratoriet visade utredaren att reglering av uttrycket av subtyp 3 (IP3R3) av 17β-östradiol (E2) är involverat i tillväxten av den humana bröstcancerlinjen MCF-7. E2 utlöser frisättningen av Ca2+ i en IP3-beroende mekanism, medan långvarig exponering för E2 leder till en ökning av uttrycket av IP3R3. Samtidigt upphäver minskningen av uttrycket av IP3R3 den proliferativa effekten av E2 på MCF-7-celler. På senare tid har utredaren fastställt att IP3R3 reglerar proliferationen av celler från den humana MCF-7 bröstcancercellinjen via en molekylär och funktionell interaktion med den Ca2+-beroende BKCa kaliumkanalen. Bestämningen av IP3R, inklusive subtyp 3, som mediator/markör för bröstkarcinogenes verkar vara ett stort kliniskt problem.