Inddragelse af inositol-trisphosphat-receptoren i invasive eller migrerende brystkræft (CarcIno)

Brystkræft er den hyppigste årsag til kvindelig kræft og kvindedød som følge af kræft i Frankrig. På trods af forbedringen i tidlig opdagelse og terapeutisk arsenal er dødeligheden af ​​denne kræftsygdom fortsat høj med 11 886 dødsfald anslået i 2012. Brystkræft er oftest et karcinom født fra det lobulære eller ductale epitel og er klassificeret i to hovedkategorier: ikke-invasiv og invasiv. Invasiv brystkræft udgør 75 % af tilfældene. De er sædvanligvis duktale (75%) og mere sjældent lobulære (25%). Kræftcellerne er så ikke længere afgrænset til de galaktophoriske kanaler eller kirtler, men har invaderet nabovæv. Hvis de ikke behandles i tide, kan disse kræftformer så sprede sig: Kræftcellerne vil derefter migrere enten ved lymfekarrene for at nå de tilstødende ganglier eller gennem blodkarrene for at give metastaser i andet væv i leveren, lungerne og knoglerne). Dødeligheden forbundet med brystkræft skyldes ikke væksten af ​​den primære tumor, men snarere forekomsten af ​​metastaser. Studiet af de mekanismer, der fører til metastatisk invasion (dvs. migration og invasion) er derfor af stor betydning. Udviklingen af ​​metastaser afhænger af kræftcellernes erhvervelse af forskellige kapaciteter, herunder at være i stand til at migrere, hvilket involverer en remodellering af cytoskelettet meget afhængig af den intracellulære calcium (Ca2+) koncentration. Adskillige typer signaler er i stand til at inducere mobilisering af Ca2+ fra det ekstracellulære medium eller endoplasmatisk retikulum (ER) reserver. På det intracellulære niveau genereres nogle af disse signaler af inositol (1,4,5)-trisphosphat (IP3) fra aktiveringen af ​​G-proteinkoblede receptorer eller visse receptorer med tyrosinkinaseaktivitet. Det er blevet vist, at ekspression, aktivitet og regulering af IP3R-receptorer (IP3R'er) er involveret i kræftprocesserne i mange væv, især i fænomenerne spredning af brystkræftceller. Samlet set kan ændret ekspression og/eller aktivitet af IP3R'er bruges til overlevelse, vækst, proliferation og migration af cancerceller.

I laboratoriet viste efterforskeren, at regulering af ekspressionen af ​​subtype 3 (IP3R3) med 17β-estradiol (E2) er involveret i væksten af ​​den humane brystkræftlinje MCF-7. E2 udløser frigivelsen af ​​Ca2+ i en IP3-afhængig mekanisme, mens langvarig eksponering for E2 fører til en stigning i ekspressionen af ​​IP3R3. Samtidig annullerer reduktionen i ekspressionen af ​​IP3R3 den proliferative effekt af E2 på MCF-7-celler. For nylig har efterforskeren fastslået, at IP3R3 regulerer proliferationen af ​​celler fra den humane MCF-7 brystkræftcellelinje via en molekylær og funktionel interaktion med den Ca2+-afhængige BKCa kaliumkanal. Bestemmelsen af ​​IP3R'er, inklusive subtype 3, som en mediator/markør for brystcarcinogenese synes at være et stort klinisk problem.