Involvering av inositol-trisfosfatreseptoren i invasiv eller migrerende brystkreft (CarcIno)

Brystkreft er den viktigste årsaken til kvinnelig kreft og kvinnedød av kreft i Frankrike. Til tross for forbedringen i tidlig oppdagelse og terapeutisk arsenal, er dødeligheten av denne kreftsykdommen fortsatt høy med 11 886 dødsfall anslått i 2012. Brystkreft er oftest et karsinom født fra det lobulære eller ductale epitelet og er klassifisert i to hovedkategorier: ikke-invasiv og invasiv. Invasiv brystkreft utgjør 75 % av tilfellene. De er vanligvis duktale (75 %) og mer sjelden lobulære (25 %). Kreftcellene er da ikke lenger avgrenset til de galaktofore kanalene eller kjertlene, men har invadert nærliggende vev. Hvis de ikke behandles i tide, kan disse kreftformene spre seg: Kreftcellene vil da migrere enten ved lymfeårene for å nå nabogangliene eller gjennom blodårene for å gi metastaser i annet vev i lever, lunger og bein). Dødeligheten forbundet med brystkreft skyldes ikke veksten av primærtumoren, men snarere forekomsten av metastaser. Studiet av mekanismene som fører til metastatisk invasjon (dvs. migrasjon og invasjon) er derfor av betydelig betydning. Utviklingen av metastaser avhenger av kreftcellenes tilegnelse av ulike kapasiteter, inkludert evnen til å migrere, som involverer en remodellering av cytoskjelettet svært avhengig av den intracellulære kalsiumkonsentrasjonen (Ca2+). Flere typer signaler er i stand til å indusere mobilisering av Ca2+ fra det ekstracellulære mediet eller endoplasmatisk retikulum (ER) reserver. På intracellulært nivå genereres noen av disse signalene av inositol (1,4,5)-trisfosfat (IP3) fra aktivering av G-proteinkoblede reseptorer eller visse reseptorer med tyrosinkinaseaktivitet. Det er vist at uttrykk, aktivitet og regulering av IP3R-reseptorer (IP3R) er involvert i kreftprosessene i mange vev, spesielt i fenomenene spredning av brystkreftceller. Totalt sett kan endret uttrykk og/eller aktivitet av IP3R-er brukes for overlevelse, vekst, spredning og migrering av kreftceller.

I laboratoriet viste etterforskeren at regulering av ekspresjonen av subtype 3 (IP3R3) av 17β-østradiol (E2) er involvert i veksten av den humane brystkreftlinjen MCF-7. E2 utløser frigjøring av Ca2+ i en IP3-avhengig mekanisme, mens langvarig eksponering for E2 fører til en økning i uttrykket av IP3R3. Samtidig kansellerer reduksjonen i uttrykket av IP3R3 den proliferative effekten av E2 på MCF-7-celler. Nylig har etterforskeren fastslått at IP3R3 regulerer spredningen av celler i den humane MCF-7 brystkreftcellelinjen via en molekylær og funksjonell interaksjon med den Ca2+-avhengige BKCa kaliumkanalen. Bestemmelsen av IP3R-er, inkludert subtype 3, som mediator/markør for brystkarsinogenese ser ut til å være et stort klinisk problem.