Zkouška prevence kožní toxicity panitumumabu (PaSTo)

Pozadí a zdůvodnění: EGFR představuje hlavní a více studovanou signální aktivační dráhu ve vývoji kolorektálního karcinomu. Mutace KRAS, NRAS, BRAF a PI3KA a amplifikace ERBB2 a MET jsou zodpovědné za většinu případů primární rezistence na léčbu protilátkami anti-EGFR. I přes identifikaci těchto mechanismů rezistence byla v určitém procentu případů detekována primární rezistence na terapii, u kterých by biomolekulární charakteristiky nádoru naznačovaly možnou odpověď na léčbu protilátkou anti-EGFR. V těchto případech by měly existovat mechanismy aktivace dráhy, které působí alternativním, komplementárním nebo paralelním způsobem než EGFR a umožňují progresi nádoru navzdory farmakologické deaktivaci EGFR. Kožní toxicita je charakteristická pro léky, jejichž cílem je EGFR a projevuje se především jako sterilní akneiformní folikulitida spolu s perifolikulárními infiltráty neutrofilů, ale také jako kožní xeróza a paronychie počínaje nejranějšími cykly léčby. Zdá se, že tato kožní toxicita úzce souvisí s EGFR aktivací prozánětlivých cytokinů schopných aktivovat specifické zánětlivé aktivátory, které indukují chemotaxi neutrofilů granulocytů. Lykopen je sloučenina patřící do skupiny karotenoidů, z velké části obsažená v rajčatech a jejich derivátech, která má extrémní antioxidační aktivitu. V dermatologii se dlouhodobé užívání β-karotenoidů obecně a lykopenu zvláště ve stravě ukázalo jako účinné při ochraně kůže před stárnutím, slunečním zářením a poškozením radioterapie, protože tyto sloučeniny se mohou hromadit v kůži a tím přispět ke snížení volných radikálů a zánětů . Kromě toho již byla popsána schopnost lykopenu indukovat apoptózu a inhibovat progresi buněčného cyklu u některých typů nádorových buněk, jak in vitro, tak in vivo. Zdá se, že lykopen je schopen významně potlačit jadernou expresi PCNA (proliferující buněčný nukleární antigen, kofaktor DNA polymerázy-β) a jadernou expresi β-kateninu v neoplastických buňkách, základní substrát WNT/β-kateninové dráhy, která je sama o sobě úzce spojena s aktivačními cestami často se podílí na karcinogenezi některých druhů nádorů, zejména kolorektálního karcinomu, jako Akt/GSK3β/β-catenin a Hippo dráhy. Lykopen, který se specificky hromadí v kůži, by mohl být pro svou prokázanou protizánětlivou aktivitu na kůži jako silný lapač volných radikálů účinný při snižování toxicity anti-EGFR léků. Současné použití lykopenu by mohlo mít pozitivní vliv na účinnost léčby anti-EGFR léky u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem díky jeho schopnosti interferovat s cestami zapojenými do proliferace neoplastických buněk.

Odhadovaná populace: 100 pacientů (50 pro každou ze dvou skupin léčby)

Rámec studie: Do této studie by byli zařazeni pacienti trpící metastatickým kolorektálním karcinomem a podrobení léčbě panitumumabem. Podle indikací by byl použit panitumumab:

v první řadě v kombinaci s Folfox nebo Folfiri;

ve druhé linii v kombinaci s Folfiri nebo léčbami obsahujícími irinotekan

v monoterapii v jakékoli terapeutické linii u pacientů rezistentních na fluoropyrimidiny, oxaliplatinu a irinotekan nebo netolerujících tyto léky.

Použily by se standardní rozvrhy těchto ošetření.

Toto je randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze II mezi experimentální profylaktickou léčbou lykopenem a placebem:

• Léčba A - tablety lykopenu 20 mg
• Léčba B - tablety s placebem

Pacienti by měli užívat lykopen/placebo perorálně po večeři (k podpoře jeho vstřebávání), počínaje dnem před zahájením léčby panitumumabem po celou dobu léčby až do progrese onemocnění nebo definitivní suspenze léku pro toxicitu.

Cíle studia

Primární cíl: zhodnotit účinnost lykopenu oproti placebu při snižování kožní toxicity vyvolané panitumumabem u pacientů léčených pro metastatický kolorektální karcinom.

Sekundární cíl: vyhodnotit farmakokinetiku lykopenu

Průzkumné cíle: posoudit účinnost lykopenu oproti placebu při zvyšování účinnosti panitumumabu z hlediska kontroly onemocnění (DC), objektivní odpovědi (OR) a stabilizace onemocnění (SD). Posoudit účinnost lykopenu oproti placebu při zvyšování účinnosti panitumumabu z hlediska přežití bez progrese (PFS).

Pokud jde o randomizaci, obě skupiny budou vyváženy podle pohlaví, terapeutické linie a instituce, ve které se budou pacienti léčit.