Испытание панитумумаба по предотвращению кожной токсичности (PaSTo)

Предпосылки и обоснование: EGFR представляет собой основной и более изученный сигнальный путь активации при развитии колоректальной карциномы. Мутации KRAS, NRAS, BRAF и PI3KA, а также амплификация ERBB2 и MET ответственны за большинство случаев первичной резистентности к лечению антителами против EGFR. Несмотря на идентификацию этих механизмов резистентности, первичная резистентность к терапии была обнаружена в определенном проценте случаев, в которых биомолекулярные характеристики опухоли предполагали возможный ответ на лечение антителами против EGFR. В этих случаях должны существовать механизмы активации пути, которые действуют альтернативным, комплементарным или параллельным образом, чем механизм EGFR, позволяя прогрессировать опухоли, несмотря на фармакологическую дезактивацию EGFR. Кожная токсичность является характеристикой препаратов, мишенью которых является EGFR, и проявляется в основном в виде стерильного акнеформного фолликулита в сочетании с нейтрофильными перифолликулярными инфильтратами, а также в виде ксероза кожи и паронихии, начиная с самых ранних циклов лечения. Эта кожная токсичность, по-видимому, тесно связана с активацией EGFR провоспалительных цитокинов, способных активировать специфические активаторы воспаления, которые индуцируют хемотаксис нейтрофильных гранулоцитов. Ликопин представляет собой соединение, относящееся к группе каротиноидов, в основном содержащееся в томатах и ​​их производных, обладающее чрезвычайной антиоксидантной активностью. В дерматологии длительное использование β-каротиноидов в целом и ликопина в частности в рационе показало свою эффективность в защите кожи от старения, солнечного света и лучевой терапии, поскольку эти соединения могут накапливаться в коже и, таким образом, способствовать уменьшению свободных радикалов и эффектов воспаления. . Более того, уже была описана способность ликопина индуцировать апоптоз и ингибировать прогрессирование клеточного цикла в некоторых типах опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo. Ликопин, по-видимому, способен значительно подавлять PCNA (ядерный антиген пролиферирующих клеток, кофактор ДНК-полимеразы-β) и ядерную экспрессию β-катенина в опухолевых клетках, основного субстрата пути WNT/β-катенина, который сам по себе тесно связан с активирующими путями. часто участвует в канцерогенезе некоторых видов опухолей, в частности, колоректальной карциномы, таких как пути Akt/GSK3β/β-катенин и Hippo. Благодаря доказанной противовоспалительной активности кожи в качестве мощного поглотителя свободных радикалов ликопин, который накапливается специфически в коже, может быть эффективным в снижении токсичности препаратов против EGFR. Современное использование ликопина может оказать положительное влияние на эффективность лечения анти-EGFR препаратами у пациентов с метастатической колоректальной карциномой благодаря его способности вмешиваться в пути, участвующие в пролиферации опухолевых клеток.

Расчетная популяция: 100 пациентов (по 50 в каждой из двух групп лечения).

Структура исследования. В это исследование будут включены пациенты, страдающие метастатическим колоректальным раком и получающие терапию панитумумабом. По показаниям панитумумаб применяют:

в первой линии в сочетании с Folfox или Folfiri;

во второй линии в сочетании с Folfiri или препаратами, содержащими иринотекан

в монотерапии по любой терапевтической линии у пациентов с резистентностью к фторпиримидинам, оксалиплатину и иринотекану или с непереносимостью этих препаратов.

Будут использоваться стандартные графики этих процедур.

Это рандомизированное двойное слепое исследование II фазы между экспериментальным профилактическим лечением ликопином и плацебо:

• Лечение А – таблетки ликопина 20 мг
• Лечение B – таблетки плацебо

Пациенты должны принимать ликопин/плацебо перорально после ужина (для улучшения его всасывания), начиная за день до начала лечения панитумумабом в течение всего периода терапии, до прогрессирования заболевания или окончательной отмены препарата из-за токсичности.

Цели исследования

Основная цель: оценить эффективность ликопина по сравнению с плацебо в снижении кожной токсичности, вызванной панитумумабом, у пациентов, получавших лечение по поводу метастатической колоректальной карциномы.

Вторичная цель: оценить фармакокинетику ликопина.

Исследовательские цели: оценить эффективность ликопина по сравнению с плацебо в повышении эффективности панитумумаба с точки зрения контроля заболевания (DC), объективного ответа (OR) и стабилизации заболевания (SD). Оценить эффективность ликопина по сравнению с плацебо в повышении эффективности панитумумаба с точки зрения выживаемости без прогрессирования (ВБП).

Что касается рандомизации, две группы будут сбалансированы по полу, терапевтической линии и учреждению, в котором будут проходить лечение пациенты.