Panitumumab-forsøk på forebygging av hudtoksisitet (PaSTo)

Bakgrunn og begrunnelse: EGFR representerer den viktigste og mer studerte signalaktiveringsveien i utviklingen av kolorektalt karsinom. KRAS-, NRAS-, BRAF- og PI3KA-mutasjoner og ERBB2- og MET-amplifikasjon er ansvarlige for de fleste tilfellene av primær resistens mot anti-EGFR-antistoffbehandlinger. Til tross for identifiseringen av disse resistensmekanismene, ble det oppdaget en primær resistens mot terapien i en viss prosentandel av tilfellene, der tumorbiomolekylære egenskaper antyder en mulig respons på anti-EGFR-antistoffbehandling. I disse tilfellene bør det finnes mekanismer for aktiveringsvei, som virker på en alternativ, komplementær eller parallell måte enn EGFR-en, og tillater tumorprogresjon til tross for farmakologisk deaktivering av EGFR. Hudtoksisitet er karakteristisk for legemidler som har EGFR som mål, og den viser seg hovedsakelig som en steril akneiform follikulitt sammen med nøytrofile perifollikulære infiltrater, men også som hudxerose og paronyki fra de tidligste behandlingssyklusene. Denne hudtoksisiteten ser ut til å være nært knyttet til EGFR-aktivering av pro-inflammatoriske cytokiner som er i stand til å aktivere spesifikke inflammatoriske aktivatorer, som induserer kjemotaksi av nøytrofile granulocytter. Lykopen er en forbindelse som tilhører karotenoidgruppen, hovedsakelig inneholdt i tomater og deres derivater, som har en ekstrem antioksidantaktivitet. I dermatologi viste langvarig bruk av β-karotenoider generelt og lykopen spesielt i kosten å være effektiv i hudbeskyttelse mot aldring, sollys og strålebehandlingskader fordi disse forbindelsene kan akkumuleres i huden og dermed bidra til å redusere frie radikaler og betennelseseffekter. . Dessuten er lykopens evne til å indusere apoptose og å hemme cellesyklusprogresjon i noen typer tumorceller, både in vitro og in vivo, allerede blitt beskrevet. Lykopen ser ut til å være i stand til å undertrykke betydelig PCNA (Proliferating cell nuclear antigen, cofactor of DNA polymerase-β) og β-catenin nukleær ekspresjon i neoplastiske celler, essensielt substrat for WNT/β-catenin pathway, som i seg selv er nært forbundet med aktiverende veier ofte involvert i karsinogenese av noen typer svulster, spesielt av kolorektalt karsinom, som Akt/GSK3β/β-catenin og Hippo-veier. For sin beviste anti-inflammatoriske aktivitet som kraftig frie radikaler, kan lykopen, som akkumuleres spesifikt i huden, være effektivt for å redusere toksisitet mot EGFR-medisiner. Moderne bruk av lykopen kan ha en positiv effekt på behandlingseffektiviteten av anti-EGFR-medisiner hos pasienter med metastatisk kolorektalt karsinom på grunn av dets evne til å forstyrre veier involvert i spredning av neoplastiske celler.

Estimert populasjon: 100 pasienter (50 for hver av de to behandlingsgruppene)

Studieramme: I denne studien vil pasienter som lider av metastatisk tykktarmskreft og som ble behandlet med panitumumab, bli registrert. I henhold til indikasjoner vil panitumumab bli brukt:

i første linje kombinert med Folfox eller Folfiri;

i andre linje kombinert med Folfiri eller behandlinger som inneholder Irinotecan

i monoterapi i enhver terapeutisk linje hos pasienter som er resistente mot fluorpyrimidiner, oksaliplatin og irinotekan eller intolerante mot disse legemidlene.

Standard tidsplaner for disse behandlingene vil bli brukt.

Dette er en fase II, randomisert, dobbeltblind studie mellom eksperimentell profylaktisk behandling med Lykopen vs placebo:

• Behandling A - lykopen tabletter 20 mg
• Behandling B - placebotabletter

Pasienter bør ta oralt lykopen/placebo etter middag (for å fremme absorpsjonen), med start dagen før begynnelsen av behandlingen med panitumumab under hele behandlingen, inntil sykdomsprogresjon eller endelig suspensjon av legemidlet for toksisitet.

Mål for studien

Primært mål: å vurdere effektiviteten av lykopen versus placebo for å redusere hudtoksisitet indusert av panitumumab hos pasienter behandlet for metastatisk kolorektal karsinom.

Sekundært mål: å vurdere lykopens farmakokinetikk

Undersøkende mål: å vurdere lykopens effektivitet versus placebo for å øke effektiviteten av panitumumab når det gjelder sykdomskontroll (DC), objektiv respons (OR) og stabilisering av sykdommen (SD). For å vurdere lykopens effektivitet versus placebo for å øke panitumumab-effektiviteten når det gjelder Progression Free Survival (PFS).

Når det gjelder randomisering vil de to gruppene balanseres etter kjønn, terapeutisk linje og institusjon der pasientene skal behandles.