Próba zapobiegania toksyczności skórnej panitumumabu (PaSTo)

Tło i uzasadnienie: EGFR stanowi główny i lepiej zbadany szlak aktywacji sygnału w rozwoju raka jelita grubego. Mutacje KRAS, NRAS, BRAF i PI3KA oraz amplifikacja ERBB2 i MET są odpowiedzialne za większość przypadków pierwotnej oporności na leczenie przeciwciałami anty-EGFR. Pomimo zidentyfikowania tych mechanizmów oporności, w pewnym odsetku przypadków wykryto pierwotną oporność na terapię, w której charakterystyka biomolekularna guza sugerowałaby możliwą odpowiedź na leczenie przeciwciałem anty-EGFR. W takich przypadkach powinny istnieć mechanizmy aktywacji szlaków, które działają w sposób alternatywny, komplementarny lub równoległy w stosunku do EGFR, umożliwiając progresję nowotworu pomimo farmakologicznej dezaktywacji EGFR. Toksyczność skórna jest cechą charakterystyczną leków, których celem jest EGFR i objawia się głównie jako sterylne trądzikopodobne zapalenie mieszków włosowych wraz z naciekami okołomieszkowymi neutrofili, ale także jako suchość skóry i zanokcica począwszy od najwcześniejszych cykli leczenia. Ta toksyczność skórna wydaje się być ściśle związana z aktywacją przez EGFR cytokin prozapalnych zdolnych do aktywacji specyficznych aktywatorów zapalnych, które indukują chemotaksję granulocytów obojętnochłonnych. Likopen to związek należący do grupy karotenoidów, występujący w dużej mierze w pomidorach i ich pochodnych, który wykazuje ekstremalne działanie antyoksydacyjne. W dermatologii długotrwałe stosowanie β-karotenoidów w ogóle, a likopenu w szczególności w diecie okazało się skuteczne w ochronie skóry przed starzeniem, działaniem promieni słonecznych i uszkodzeniami po radioterapii, ponieważ związki te mogą gromadzić się w skórze, przyczyniając się w ten sposób do redukcji wolnych rodników i skutków zapalnych . Ponadto opisano już zdolność likopenu do indukowania apoptozy i hamowania progresji cyklu komórkowego w niektórych typach komórek nowotworowych, zarówno in vitro, jak i in vivo. Wydaje się, że likopen jest w stanie znacząco tłumić PCNA (antygen jądrowy proliferujących komórek, kofaktor polimerazy DNA-β) i ekspresję jądrową β-kateniny w komórkach nowotworowych, niezbędny substrat szlaku WNT/β-katenina, który sam jest ściśle powiązany ze szlakami aktywującymi często zaangażowane w karcynogenezę niektórych rodzajów nowotworów, w szczególności raka jelita grubego, jak szlaki Akt/GSK3β/β-katenina i Hippo. Ze względu na swoje udowodnione działanie przeciwzapalne na skórę jako silny zmiatacz wolnych rodników, likopen, który gromadzi się specyficznie w skórze, może skutecznie zmniejszać toksyczność leków anty-EGFR. Współczesne stosowanie likopenu może mieć pozytywny wpływ na skuteczność leczenia lekami anty-EGFR u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego ze względu na jego zdolność do ingerencji w szlaki biorące udział w proliferacji komórek nowotworowych.

Szacunkowa populacja: 100 pacjentów (50 dla każdej z dwóch grup leczenia)

Ramy badania: Do tego badania zostaliby włączeni pacjenci cierpiący na raka jelita grubego z przerzutami i poddani leczeniu panitumumabem. Według wskazań panitumumab miałby zastosowanie:

w pierwszej linii w połączeniu z Folfoxem lub Folfiri;

w drugiej linii w połączeniu z Folfiri lub kuracjami zawierającymi Irinotekan

w monoterapii w dowolnej linii terapeutycznej u pacjentów opornych na fluoropirymidyny, oksaliplatynę i irynotekan lub nietolerujących tych leków.

Stosowane byłyby standardowe harmonogramy tych zabiegów.

Jest to randomizowane, podwójnie ślepe badanie fazy II pomiędzy eksperymentalnym leczeniem profilaktycznym likopenem a placebo:

• Kuracja A - likopen tabletki 20 mg
• Leczenie B - tabletki placebo

Pacjenci powinni przyjmować Likopen/placebo doustnie po obiedzie (w celu przyspieszenia jego wchłaniania), począwszy od dnia poprzedzającego rozpoczęcie leczenia panitumumabem przez cały czas trwania terapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub ostatecznego odstawienia leku z powodu toksyczności.

Cele badania

Cel główny: ocena skuteczności likopenu w porównaniu z placebo w zmniejszaniu toksyczności skórnej panitumumabu u chorych leczonych z powodu przerzutowego raka jelita grubego.

Cel drugorzędny: ocena farmakokinetyki likopenu

Cele eksploracyjne: ocena skuteczności likopenu w porównaniu z placebo w zwiększaniu skuteczności panitumumabu pod względem kontroli choroby (DC), obiektywnej odpowiedzi (OR) i stabilizacji choroby (SD). Ocena skuteczności likopenu w porównaniu z placebo w zwiększaniu skuteczności panitumumabu pod względem przeżycia bez progresji choroby (PFS).

Jeśli chodzi o randomizację, obie grupy będą zrównoważone pod względem płci, linii terapeutycznej i instytucji, w której pacjenci będą leczeni.