Essai de prévention de la toxicité cutanée du panitumumab (PaSTo)

Contexte et justification : L'EGFR représente la voie d'activation du signal principale et la plus étudiée dans le développement du carcinome colorectal. Les mutations KRAS, NRAS, BRAF et PI3KA et l'amplification ERBB2 et MET sont responsables de la plupart des cas de résistance primaire aux traitements par anticorps anti-EGFR. Malgré l'identification de ces mécanismes de résistance, une résistance primaire à la thérapie a été détectée dans un certain pourcentage de cas, dans laquelle les caractéristiques biomoléculaires tumorales suggéreraient une réponse possible au traitement par anticorps anti-EGFR. Dans ces cas, des mécanismes d'activation de la voie devraient exister, qui agissent de manière alternative, complémentaire ou parallèle à celle de l'EGFR, permettant la progression tumorale malgré la désactivation pharmacologique de l'EGFR. La toxicité cutanée est une caractéristique des médicaments ayant pour cible l'EGFR et se manifeste principalement par une folliculite acnéiforme stérile associée à des infiltrats périfolliculaires de neutrophiles mais aussi par une xérose cutanée et une paronychie dès les premiers cycles de traitement. Cette toxicité cutanée semble être étroitement liée à l'activation par l'EGFR de cytokines pro-inflammatoires capables d'activer des activateurs inflammatoires spécifiques, qui induisent la chimiotaxie des granulocytes neutrophiles. Le lycopène est un composé appartenant au groupe des caroténoïdes, largement contenu dans les tomates et leurs dérivés, qui possède une activité antioxydante extrême. En dermatologie, l'utilisation prolongée des β-caroténoïdes en général et du lycopène en particulier dans l'alimentation s'est révélée efficace dans la protection de la peau contre le vieillissement, le soleil et les dommages de la radiothérapie car ces composés peuvent s'accumuler dans la peau et contribuer ainsi à réduire les effets des radicaux libres et de l'inflammation. . De plus, la capacité du lycopène à induire l'apoptose et à inhiber la progression du cycle cellulaire dans certains types de cellules tumorales, à la fois in vitro et in vivo, a déjà été décrite. Le lycopène semble être capable de supprimer significativement l'expression nucléaire du PCNA (Proliferating cell nuclear antigen, cofacteur de l'ADN polymérase-β) et de la β-caténine dans les cellules néoplasiques, substrat essentiel de la voie WNT/β-caténine, elle-même étroitement liée aux voies d'activation souvent impliqué dans la carcinogenèse de certains types de tumeurs, en particulier du carcinome colorectal, comme les voies Akt/GSK3β/β-caténine et Hippo. Pour son activité anti-inflammatoire cutanée prouvée en tant que puissant piégeur de radicaux libres, le lycopène, qui s'accumule spécifiquement dans la peau, pourrait être efficace pour réduire la toxicité des médicaments anti-EGFR. L'utilisation contemporaine du lycopène pourrait avoir un effet positif sur l'efficacité du traitement des médicaments anti-EGFR chez les patients atteints de carcinome colorectal métastatique en raison de sa capacité à interférer avec les voies impliquées dans la prolifération des cellules néoplasiques.

Population estimée : 100 patients (50 pour chacun des deux groupes de traitement)

Cadre de l'étude : Dans cette étude, les patients souffrant d'un cancer colorectal métastatique et soumis à un traitement par panitumumab seraient inclus. Selon les indications, le panitumumab serait utilisé :

en première ligne combiné avec Folfox ou Folfiri ;

en seconde ligne en association avec Folfiri ou des traitements contenant de l'irinotécan

en monothérapie dans toute ligne thérapeutique chez les patients résistants aux Fluoropyrimidines, à l'Oxaliplatine et à l'Irinotecan ou intolérants à ces médicaments.

Des calendriers standard de ces traitements seraient utilisés.

Il s'agit d'une étude de phase II, randomisée, en double aveugle entre un traitement prophylactique expérimental avec Lycopène vs placebo :

• Traitement A - comprimés de lycopène 20 mg
• Traitement B - comprimés placebo

Les patients doivent prendre Lycopène/placebo par voie orale après le dîner (pour favoriser son absorption), en commençant la veille du début du traitement par panitumumab pendant toute la durée du traitement, jusqu'à progression de la maladie ou suspension définitive du médicament pour toxicité.

Objectifs de l'étude

Objectif principal : évaluer l'efficacité du lycopène versus placebo pour réduire la toxicité cutanée induite par le panitumumab chez les patients traités pour un carcinome colorectal métastatique.

Objectif secondaire : évaluer la pharmacocinétique du lycopène

Objectifs exploratoires : évaluer l'efficacité du lycopène par rapport au placebo pour augmenter l'efficacité du panitumumab en termes de contrôle de la maladie (DC), de réponse objective (OR) et de stabilisation de la maladie (SD). Évaluer l'efficacité du lycopène par rapport au placebo pour augmenter l'efficacité du panitumumab en termes de survie sans progression (SSP).

En ce qui concerne la randomisation, les deux groupes seront équilibrés selon le sexe, la ligne thérapeutique et l'établissement dans lequel les patients seront traités.