Panitumumabin ihotoksisuuden ehkäisykoe (PaSTo)

Tausta ja perustelut: EGFR edustaa pääasiallista ja enemmän tutkittua signaalin aktivaatioreittiä kolorektaalisen karsinooman kehittymisessä. KRAS-, NRAS-, BRAF- ja PI3KA-mutaatiot sekä ERBB2- ja MET-amplifikaatio ovat vastuussa useimmista anti-EGFR-vasta-ainehoidoista johtuvan primaarisen resistenssin tapauksista. Huolimatta näiden resistenssimekanismien tunnistamisesta, primaarinen resistenssi hoidolle havaittiin tietyssä prosenttiosuudessa tapauksista, joissa kasvaimen biomolekyyliset ominaisuudet viittaavat mahdolliseen vasteeseen anti-EGFR-vasta-ainehoidolle. Näissä tapauksissa tulisi olla olemassa reitin aktivaatiomekanismeja, jotka toimivat vaihtoehtoisella, täydentävällä tai rinnakkaisella tavalla kuin EGFR, mahdollistaen kasvaimen etenemisen EGFR:n farmakologisesta deaktivoitumisesta huolimatta. Ihotoksisuus on tyypillistä lääkkeille, joiden kohteena on EGFR, ja se ilmenee pääasiassa steriilinä akneimaisena follikuliitina yhdessä neutrofiilien perifollikulaaristen infiltraattien kanssa, mutta myös ihon kseroosina ja paronykiana ensimmäisistä hoitojaksoista lähtien. Tämä ihotoksisuus näyttää liittyvän läheisesti sellaisten proinflammatoristen sytokiinien EGFR-aktivaatioon, jotka kykenevät aktivoimaan spesifisiä tulehdusaktivaattoreita, jotka indusoivat neutrofiilien granulosyyttien kemotaksia. Lykopeeni on karotenoidiryhmään kuuluva yhdiste, jota esiintyy suurelta osin tomaateissa ja niiden johdannaisissa ja jolla on äärimmäinen antioksidanttivaikutus. Dermatologiassa β-karotenoidien pitkäaikainen käyttö yleensä ja erityisesti lykopeenin käyttö ruokavaliossa osoittautui tehokkaaksi ihon suojaamiseksi ikääntymiseltä, auringonvalolta ja sädehoidon aiheuttamilta vaurioilta, koska nämä yhdisteet voivat kerääntyä ihoon ja siten vähentää vapaita radikaaleja ja tulehdusvaikutuksia. . Lisäksi lykopeenin kyky indusoida apoptoosia ja estää solusyklin etenemistä joissakin kasvainsolutyypeissä, sekä in vitro että in vivo, on jo kuvattu. Lykopeeni näyttää pystyvän estämään merkittävästi PCNA:n (proliferoiva solun ydinantigeeni, DNA-polymeraasi-β:n kofaktori) ja β-kateniinin tuman ilmentymistä neoplastisissa soluissa, joka on WNT/β-kateniinireitin välttämätön substraatti, joka itse liittyy läheisesti aktivointireitteihin usein mukana joidenkin kasvainten, erityisesti kolorektaalisen karsinooman, kuten Akt/GSK3β/β-kateniini- ja Hippo-reittien, karsinogeneesissä. Todistetun ihon anti-inflammatorisen aktiivisuuden vuoksi voimakkaana vapaiden radikaalien sieppaajana lykopeeni, joka kerääntyy erityisesti ihoon, voisi olla tehokas vähentämään anti-EGFR-lääkkeiden toksisuutta. Lykopeenin nykyaikainen käyttö voisi vaikuttaa positiivisesti anti-EGFR-lääkkeiden hoidon tehokkuuteen potilailla, joilla on metastaattinen kolorektaalinen karsinooma, koska se pystyy häiritsemään neoplastisten solujen lisääntymiseen liittyviä reittejä.

Arvioitu populaatio: 100 potilasta (50 molemmissa hoitoryhmissä)

Tutkimuskehys: Tähän tutkimukseen otettiin mukaan potilaat, jotka kärsivät metastasoituneesta paksusuolensyövästä ja joille on annettu panitumumabihoitoa. Käyttöaiheiden mukaan panitumumabia käytettäisiin:

ensimmäisellä rivillä yhdistettynä Folfoxin tai Folfirin kanssa;

toisessa rivissä yhdessä Folfirin tai irinotekaania sisältävien hoitojen kanssa

monoterapiana missä tahansa hoitolinjassa potilailla, jotka ovat resistenttejä fluoropyrimidiineille, oksaliplatiinille ja irinotekaanille tai jotka eivät siedä näitä lääkkeitä.

Näiden hoitojen vakioaikatauluja käytettäisiin.

Tämä on vaiheen II, satunnaistettu kaksoissokkotutkimus kokeellisen profylaktisen lykopeenihoidon ja lumelääkkeen välillä:

• Hoito A - lykopeenitabletit 20 mg
• Hoito B - lumetabletit

Potilaiden tulee ottaa suun kautta lykopeenia/plaseboa illallisen jälkeen (edistääkseen sen imeytymistä) panitumumabihoidon aloittamista edeltävästä päivästä alkaen koko hoidon ajan, kunnes sairaus etenee tai myrkyllisyyden vuoksi lääkeaine lopetetaan lopullisesti.

Tutkimuksen tavoitteet

Ensisijainen tavoite: arvioida lykopeenin tehokkuutta lumelääkkeeseen verrattuna panitumumabin aiheuttaman ihotoksisuuden vähentämisessä potilailla, joita hoidetaan metastasoituneen kolorektaalikarsinooman vuoksi.

Toissijainen tavoite: arvioida lykopeenin farmakokinetiikkaa

Tutkivat tavoitteet: arvioida lykopeenin tehokkuutta lumelääkkeeseen verrattuna panitumumabin tehokkuuden lisäämisessä taudin hallinnan (DC), objektiivisen vasteen (OR) ja taudin stabiloinnin (SD) kannalta. Lykopeenin tehokkuuden arvioiminen plaseboon verrattuna panitumumabin tehokkuuden lisäämisessä progression vapaan eloonjäämisen (PFS) kannalta.

Mitä tulee satunnaistukseen, kaksi ryhmää tasapainotetaan sukupuolen, hoitolinjan ja potilaiden hoitolaitoksen mukaan.