Panitumumab-Hauttoxizitäts-Präventionsstudie (PaSTo)

Hintergrund und Begründung: EGFR ist der wichtigste und am besten untersuchte Signalaktivierungsweg bei der Entwicklung von kolorektalen Karzinomen. KRAS-, NRAS-, BRAF- und PI3KA-Mutationen sowie ERBB2- und MET-Amplifikation sind für die meisten Fälle von primärer Resistenz gegen Anti-EGFR-Antikörper-Behandlungen verantwortlich. Trotz der Identifizierung dieser Resistenzmechanismen wurde in einem bestimmten Prozentsatz der Fälle eine primäre Resistenz gegen die Therapie festgestellt, in denen die biomolekularen Eigenschaften des Tumors auf ein mögliches Ansprechen auf die Behandlung mit Anti-EGFR-Antikörpern hindeuten. In diesen Fällen sollten Signalweg-Aktivierungsmechanismen existieren, die alternativ, komplementär oder parallel zum EGFR-Mechanismus wirken und eine Tumorprogression trotz pharmakologischer EGFR-Deaktivierung ermöglichen. Hauttoxizität ist ein Merkmal von Arzneimitteln mit EGFR als Ziel und zeigt sich hauptsächlich als sterile akneiforme Follikulitis zusammen mit neutrophilen perifollikulären Infiltraten, aber auch als Hautxerose und Paronychie, beginnend mit den frühesten Behandlungszyklen. Diese Hauttoxizität scheint eng mit der EGFR-Aktivierung entzündungsfördernder Zytokine zusammenzuhängen, die in der Lage sind, spezifische Entzündungsaktivatoren zu aktivieren, die eine Chemotaxis der neutrophilen Granulozyten induzieren. Lycopin ist eine Verbindung aus der Gruppe der Carotinoide, die größtenteils in Tomaten und ihren Derivaten enthalten ist und eine extreme antioxidative Wirkung hat. In der Dermatologie hat sich die längere Verwendung von β-Carotinoiden im Allgemeinen und von Lycopin im Besonderen in der Ernährung als wirksam zum Schutz der Haut vor Alterung, Sonnenlicht und Schäden durch Strahlentherapie erwiesen, da sich diese Verbindungen in der Haut anreichern und so zur Verringerung freier Radikale und Entzündungseffekte beitragen können . Darüber hinaus wurde bereits die Fähigkeit von Lycopin beschrieben, Apoptose zu induzieren und das Fortschreiten des Zellzyklus in einigen Arten von Tumorzellen sowohl in vitro als auch in vivo zu hemmen. Lycopin scheint in der Lage zu sein, die Kernexpression von PCNA (Proliferating cell Nuclear Antigen, Cofaktor der DNA-Polymerase-β) und β-Catenin in neoplastischen Zellen, dem essentiellen Substrat des WNT/β-Catenin-Signalwegs, der selbst eng mit Aktivierungswegen verbunden ist, signifikant zu unterdrücken häufig an der Karzinogenese einiger Arten von Tumoren beteiligt, insbesondere des kolorektalen Karzinoms, wie Akt/GSK3β/β-Catenin und Hippo-Signalwege. Aufgrund seiner nachgewiesenen entzündungshemmenden Wirkung auf die Haut als starker Radikalfänger könnte Lycopin, das sich speziell in der Haut anreichert, bei der Verringerung der Toxizität von Anti-EGFR-Medikamenten wirksam sein. Die zeitgemäße Anwendung von Lycopin könnte sich positiv auf die Wirksamkeit der Behandlung mit Anti-EGFR-Medikamenten bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom auswirken, da es die Fähigkeit hat, in die an der Proliferation neoplastischer Zellen beteiligten Signalwege einzugreifen.

Geschätzte Population: 100 Patienten (50 für jede der beiden Behandlungsgruppen)

Studienrahmen: In diese Studie würden Patienten aufgenommen, die an metastasiertem Dickdarmkrebs leiden und einer Therapie mit Panitumumab unterzogen werden. Je nach Indikation würde Panitumumab eingesetzt:

in erster Linie kombiniert mit Folfox oder Folfiri;

in zweiter Linie kombiniert mit Folfiri oder Behandlungen, die Irinotecan enthalten

in Monotherapie in jeder therapeutischen Linie bei Patienten, die gegenüber Fluorpyrimidinen, Oxaliplatin und Irinotecan resistent sind oder diese Arzneimittel nicht vertragen.

Standardpläne dieser Behandlungen würden verwendet werden.

Dies ist eine randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie zwischen experimenteller prophylaktischer Behandlung mit Lycopin vs. Placebo:

• Behandlung A - Lycopin-Tabletten 20 mg
• Behandlung B – Placebo-Tabletten

Patienten sollten Lycopin/Placebo nach dem Abendessen oral einnehmen (um seine Resorption zu fördern), beginnend am Tag vor Beginn der Behandlung mit Panitumumab für die gesamte Dauer der Therapie, bis zum Fortschreiten der Krankheit oder endgültigen Aussetzung des Arzneimittels wegen Toxizität.

Ziele der Studie

Primäres Ziel: Bewertung der Wirksamkeit von Lycopin im Vergleich zu Placebo bei der Verringerung der durch Panitumumab induzierten Hauttoxizität bei Patienten, die wegen metastasiertem kolorektalen Karzinom behandelt wurden.

Sekundäres Ziel: Beurteilung der Pharmakokinetik von Lycopin

Sondierungsziele: Bewertung der Wirksamkeit von Lycopin im Vergleich zu Placebo bei der Erhöhung der Wirksamkeit von Panitumumab in Bezug auf Krankheitskontrolle (DC), objektives Ansprechen (OR) und Stabilisierung der Krankheit (SD). Bewertung der Wirksamkeit von Lycopin im Vergleich zu Placebo bei der Erhöhung der Wirksamkeit von Panitumumab im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben (PFS).

Hinsichtlich der Randomisierung werden die beiden Gruppen nach Geschlecht, Therapielinie und Institution, in der die Patienten behandelt werden, ausbalanciert.