Panitumumab Hudtoxicitetsförebyggande försök (PaSTo)

Bakgrund och motivering: EGFR representerar den huvudsakliga och mer studerade signalaktiveringsvägen i utvecklingen av kolorektalt karcinom. KRAS, NRAS, BRAF och PI3KA mutationer och ERBB2 och MET amplifiering är ansvariga för de flesta fall av primär resistens mot anti-EGFR antikroppsbehandlingar. Trots identifieringen av dessa resistensmekanismer upptäcktes en primär resistens mot terapin i en viss procent av fallen, där tumörens biomolekylära egenskaper skulle tyda på ett möjligt svar på anti-EGFR-antikroppsbehandling. I dessa fall bör mekanismer för aktivering av reaktionsvägar existera, som fungerar på ett alternativt, komplementärt eller parallellt sätt än EGFR, vilket tillåter tumörprogression trots farmakologisk deaktivering av EGFR. Hudtoxicitet är ett kännetecken för läkemedel som har EGFR som mål och den visar sig huvudsakligen som en steril akneiform follikulit tillsammans med neutrofiler perifollikulära infiltrat men också som hudxeros och paronyki från de tidigaste behandlingscyklerna. Denna hudtoxicitet verkar vara nära relaterad till EGFR-aktivering av pro-inflammatoriska cytokiner som kan aktivera specifika inflammatoriska aktivatorer, som inducerar neutrofiler granulocyter kemotaxi. Lykopen är en förening som tillhör karotenoidgruppen, till stor del ingår i tomater och deras derivat, som har en extrem antioxidantaktivitet. Inom dermatologi har långvarig användning av β-karotenoider i allmänhet och lykopen i synnerhet i kosten visat sig vara effektivt för att skydda huden mot åldrande, solljus och strålbehandlingsskador eftersom dessa föreningar kan ackumuleras i huden och därmed bidra till att minska fria radikaler och inflammationseffekter . Dessutom har lykopens förmåga att inducera apoptos och att hämma cellcykelprogression i vissa typer av tumörceller, både in vitro och in vivo, redan beskrivits. Lykopen tycks kunna undertrycka avsevärt PCNA (Proliferating cell nuclear antigen, cofactor of DNA polymerase-β) och β-catenin nukleärt uttryck i neoplastiska celler, väsentligt substrat för WNT/β-catenin-vägen, som i sig är nära kopplad till aktiverande vägar ofta involverad i karcinogenes av vissa typer av tumörer, särskilt av kolorektalt karcinom, som Akt/GSK3β/β-catenin och Hippo-vägar. För sin bevisade hudantiinflammatoriska aktivitet som kraftfulla fria radikaler, kan lykopen, som ackumuleras specifikt i huden, vara effektivt för att minska toxiciteten för anti-EGFR-läkemedel. Modern användning av lykopen kan ha en positiv effekt på behandlingen av anti-EGFR-läkemedel hos patienter med metastaserande kolorektalt karcinom på grund av dess förmåga att interferera med vägar involverade i neoplastiska cellproliferation.

Uppskattad population: 100 patienter (50 för var och en av de två behandlingsgrupperna)

Studieram: I denna studie skulle patienter som lider av metastaserad kolorektal cancer och som behandlades med panitumumab inkluderas. Enligt indikationer skulle panitumumab användas:

i första raden kombinerat med Folfox eller Folfiri;

i andra raden kombinerat med Folfiri eller behandlingar som innehåller Irinotecan

i monoterapi i någon terapeutisk linje hos patienter som är resistenta mot fluorpyrimidiner, oxaliplatin och irinotekan eller intoleranta mot dessa läkemedel.

Standardscheman för dessa behandlingar skulle användas.

Detta är en fas II, randomiserad, dubbelblind studie mellan experimentell profylaktisk behandling med Lykopen kontra placebo:

• Behandling A - lykopentabletter 20 mg
• Behandling B - placebotabletter

Patienter bör ta oralt Lykopen/placebo efter middagen (för att främja dess absorption), med början dagen innan behandlingen med panitumumab påbörjas under hela behandlingens varaktighet, tills sjukdomen fortskrider eller slutgiltig läkemedelssuspension för toxicitet.

Mål för studien

Primärt mål: att utvärdera effektiviteten av lykopen kontra placebo för att minska hudtoxicitet inducerad av panitumumab hos patienter som behandlas för metastaserande kolorektalt karcinom.

Sekundärt mål: att bedöma lykopens farmakokinetik

Undersökande mål: att bedöma lykopens effektivitet kontra placebo för att öka panitumumabs effektivitet i termer av sjukdomskontroll (DC), objektivt svar (OR) och stabilisering av sjukdomen (SD). Att bedöma lykopens effektivitet kontra placebo för att öka panitumumabs effektivitet när det gäller progressionsfri överlevnad (PFS).

När det gäller randomisering kommer de två grupperna att balanseras efter kön, terapeutisk linje och institution där patienterna kommer att behandlas.