Ensayo de prevención de la toxicidad cutánea de panitumumab (PaSTo)

Antecedentes y justificación: EGFR representa la vía de activación de señal principal y más estudiada en el desarrollo del carcinoma colorrectal. Las mutaciones KRAS, NRAS, BRAF y PI3KA y la amplificación de ERBB2 y MET son responsables de la mayoría de los casos de resistencia primaria a los tratamientos con anticuerpos anti-EGFR. A pesar de la identificación de estos mecanismos de resistencia, se detectó una resistencia primaria a la terapia en un determinado porcentaje de casos, en los que las características biomoleculares del tumor sugerirían una posible respuesta al tratamiento con anticuerpos anti-EGFR. En estos casos deberían existir mecanismos de activación de la vía, que actúen de forma alternativa, complementaria o paralela a la del EGFR, permitiendo la progresión tumoral a pesar de la desactivación farmacológica del EGFR. La toxicidad cutánea es una característica de los fármacos que tienen como diana el EGFR y se manifiesta principalmente como una foliculitis acneiforme estéril junto con infiltrados perifoliculares de neutrófilos, pero también como xerosis cutánea y paroniquia desde los primeros ciclos de tratamiento. Esta toxicidad cutánea parece estar estrechamente relacionada con la activación del EGFR de citocinas proinflamatorias capaces de activar activadores inflamatorios específicos, que inducen la quimiotaxis de los granulocitos de los neutrófilos. El licopeno es un compuesto perteneciente al grupo de los carotenoides, contenido en gran parte en los tomates y sus derivados, que posee una extrema actividad antioxidante. En Dermatología, el uso prolongado de β-carotenoides en general y de licopeno en particular en la dieta demostró ser eficaz en la protección de la piel contra el envejecimiento, la luz solar y los daños de la radioterapia porque estos compuestos pueden acumularse en la piel y contribuir así a reducir los efectos de los radicales libres y la inflamación. . Además, ya se ha descrito la capacidad del licopeno para inducir la apoptosis e inhibir la progresión del ciclo celular en algunos tipos de células tumorales, tanto in vitro como in vivo. El licopeno parece ser capaz de suprimir significativamente la expresión nuclear de PCNA (antígeno nuclear de proliferación celular, cofactor de la ADN polimerasa-β) y β-catenina en células neoplásicas, sustrato esencial de la vía WNT/β-catenina, que está estrechamente relacionada con las vías de activación a menudo implicado en la carcinogénesis de algunos tipos de tumores, en particular del carcinoma colorrectal, como las vías Akt/GSK3β/β-catenina e Hippo. Por su probada actividad antiinflamatoria de la piel como un potente eliminador de radicales libres, el licopeno, que se acumula específicamente en la piel, podría ser eficaz para reducir la toxicidad de los fármacos anti-EGFR. El uso contemporáneo de licopeno podría tener un efecto positivo en la eficacia del tratamiento con fármacos anti-EGFR en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico debido a su capacidad para interferir con las vías involucradas en la proliferación de células neoplásicas.

Población estimada: 100 pacientes (50 para cada uno de los dos grupos de tratamiento)

Marco del estudio: En este estudio se inscribirían pacientes que padecen cáncer colorrectal metastásico y sometidos a terapia con panitumumab. Según indicaciones, panitumumab se utilizaría:

en primera línea combinado con Folfox o Folfiri;

en segunda línea combinado con Folfiri o tratamientos que contengan Irinotecan

en monoterapia en cualquier línea terapéutica en pacientes resistentes a Fluoropirimidinas, Oxaliplatino e Irinotecán o intolerantes a estos fármacos.

Se utilizarían esquemas estándar de estos tratamientos.

Este es un estudio de fase II, aleatorizado, doble ciego entre el tratamiento profiláctico experimental con Licopeno vs placebo:

• Tratamiento A - tabletas de licopeno 20 mg
• Tratamiento B - tabletas de placebo

Los pacientes deben tomar Licopeno/placebo por vía oral después de la cena (para favorecer su absorción), comenzando el día anterior al inicio del tratamiento con panitumumab y durante todo el tiempo que dure la terapia, hasta progresión de la enfermedad o suspensión definitiva del fármaco por toxicidad.

Objetivos del estudio

Objetivo primario: evaluar la efectividad del licopeno versus placebo en la reducción de la toxicidad cutánea inducida por panitumumab en pacientes tratados por carcinoma colorrectal metastásico.

Objetivo secundario: evaluar la farmacocinética del licopeno

Objetivos exploratorios: evaluar la eficacia del licopeno frente a placebo para aumentar la eficacia de panitumumab en términos de control de la enfermedad (DC), respuesta objetiva (OR) y estabilización de la enfermedad (SD). Evaluar la eficacia del licopeno versus placebo para aumentar la eficacia de panitumumab en términos de supervivencia libre de progresión (PFS).

En cuanto a la aleatorización, se equilibrarán los dos grupos según sexo, línea terapéutica e institución en la que serán atendidos los pacientes.