Prova di prevenzione della tossicità cutanea di Panitumumab (PaSTo)

Contesto e razionale: l'EGFR rappresenta la principale e più studiata via di attivazione del segnale nello sviluppo del carcinoma del colon-retto. Le mutazioni di KRAS, NRAS, BRAF e PI3KA e l'amplificazione di ERBB2 e MET sono responsabili della maggior parte dei casi di resistenza primaria ai trattamenti con anticorpi anti-EGFR. Nonostante l'identificazione di questi meccanismi di resistenza, in una certa percentuale di casi è stata rilevata una resistenza primaria alla terapia, in cui le caratteristiche biomolecolari del tumore suggerirebbero una possibile risposta al trattamento con anticorpi anti-EGFR. In questi casi dovrebbero esistere meccanismi di attivazione del pathway che agiscono in modo alternativo, complementare o parallelo rispetto a quello dell'EGFR, consentendo la progressione del tumore nonostante la disattivazione farmacologica dell'EGFR. La tossicità cutanea è una caratteristica dei farmaci aventi EGFR come bersaglio e si manifesta principalmente come follicolite acneiforme sterile accompagnata da infiltrati perifollicolari di neutrofili ma anche come xerosi cutanea e paronichia a partire dai primi cicli di trattamento. Questa tossicità cutanea sembra essere strettamente correlata all'attivazione da parte dell'EGFR di citochine pro-infiammatorie in grado di attivare specifici attivatori infiammatori, che inducono la chemiotassi dei granulociti neutrofili. Il licopene è un composto appartenente al gruppo dei carotenoidi, in gran parte contenuto nei pomodori e nei loro derivati, che possiede un'estrema attività antiossidante. In Dermatologia, l'uso prolungato di β-carotenoidi in generale e di licopene in particolare nella dieta si è dimostrato efficace nella protezione della pelle dai danni dell'invecchiamento, della luce solare e della radioterapia perché questi composti possono accumularsi nella pelle e quindi contribuire a ridurre i radicali liberi e gli effetti dell'infiammazione . Inoltre, è già stata descritta la capacità del licopene di indurre l'apoptosi e di inibire la progressione del ciclo cellulare in alcuni tipi di cellule tumorali, sia in vitro che in vivo. Il licopene sembra essere in grado di sopprimere in modo significativo l'espressione nucleare di PCNA (Proliferating cell nuclear antigen, cofattor of DNA polimerase-β) e β-catenina nelle cellule neoplastiche, substrato essenziale della via WNT/β-catenina, a sua volta strettamente connessa alle vie di attivazione spesso coinvolti nella carcinogenesi di alcuni tipi di tumori, in particolare del carcinoma del colon-retto, come le vie Akt/GSK3β/β-catenina e Hippo. Per la sua comprovata attività antinfiammatoria cutanea come potente scavenger di radicali liberi, il licopene, che si accumula specificamente nella pelle, potrebbe essere efficace nel ridurre la tossicità dei farmaci anti-EGFR. L'uso contemporaneo del licopene potrebbe avere un effetto positivo sull'efficacia del trattamento dei farmaci anti-EGFR nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico grazie alla sua capacità di interferire con i percorsi coinvolti nella proliferazione delle cellule neoplastiche.

Popolazione stimata: 100 pazienti (50 per ciascuno dei due gruppi di trattamento)

Quadro dello studio: in questo studio verrebbero arruolati pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico e sottoposti a terapia con panitumumab. Secondo le indicazioni, panitumumab verrebbe utilizzato:

in prima linea abbinato a Folfox o Folfiri;

in seconda linea in abbinamento a Folfiri o trattamenti contenenti Irinotecan

in monoterapia in qualsiasi linea terapeutica nei pazienti resistenti a Fluoropirimidine, Oxaliplatino e Irinotecan o intolleranti a questi farmaci.

Verrebbero utilizzati programmi standard di questi trattamenti.

Questo è uno studio di fase II, randomizzato, in doppio cieco tra il trattamento profilattico sperimentale con licopene rispetto al placebo:

• Trattamento A - compresse di licopene 20 mg
• Trattamento B - compresse placebo

I pazienti devono assumere Licopene/placebo per via orale dopo cena (per favorirne l'assorbimento), iniziando il giorno prima dell'inizio del trattamento con panitumumab per tutta la durata della terapia, fino alla progressione della malattia o alla sospensione definitiva del farmaco per tossicità.

Obiettivi dello studio

Obiettivo primario: valutare l'efficacia del licopene rispetto al placebo nel ridurre la tossicità cutanea indotta da panitumumab in pazienti trattati per carcinoma colorettale metastatico.

Obiettivo secondario: valutare la farmacocinetica del licopene

Obiettivi esplorativi: valutare l'efficacia del licopene rispetto al placebo nell'aumentare l'efficacia del panitumumab in termini di controllo della malattia (DC), risposta obiettiva (OR) e stabilizzazione della malattia (SD). Valutare l'efficacia del licopene rispetto al placebo nell'aumentare l'efficacia del panitumumab in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Per quanto riguarda la randomizzazione, i due gruppi saranno bilanciati in base al sesso, alla linea terapeutica e all'istituto in cui i pazienti saranno trattati.