Ensaio de Prevenção de Toxicidade Cutânea com Panitumumabe (PaSTo)

Antecedentes e justificativa: O EGFR representa a principal e mais estudada via de ativação de sinal no desenvolvimento do carcinoma colorretal. As mutações de KRAS, NRAS, BRAF e PI3KA e a amplificação de ERBB2 e MET são responsáveis ​​pela maioria dos casos de resistência primária aos tratamentos com anticorpos anti-EGFR. Apesar da identificação desses mecanismos de resistência, uma resistência primária à terapia foi detectada em uma certa porcentagem de casos, em que as características biomoleculares do tumor sugeririam uma possível resposta ao tratamento com anticorpo anti-EGFR. Nestes casos, devem existir mecanismos de ativação da via, que atuam de forma alternativa, complementar ou paralela à do EGFR, permitindo a progressão tumoral apesar da desativação farmacológica do EGFR. A toxicidade cutânea é uma característica das drogas que têm como alvo o EGFR e manifesta-se principalmente como uma foliculite acneiforme estéril associada a infiltrados perifoliculares de neutrófilos, mas também como xerose cutânea e paroníquia desde os primeiros ciclos de tratamento. Essa toxicidade cutânea parece estar intimamente relacionada à ativação do EGFR de citocinas pró-inflamatórias capazes de ativar ativadores inflamatórios específicos, que induzem a quimiotaxia de granulócitos neutrófilos. O licopeno é um composto pertencente ao grupo dos carotenoides, amplamente contido no tomate e seus derivados, que possui extrema atividade antioxidante. Em Dermatologia, o uso prolongado de β-carotenoides em geral e de licopeno em particular na dieta mostrou-se eficaz na proteção da pele contra os danos do envelhecimento, da luz solar e da radioterapia, pois esses compostos podem se acumular na pele e, assim, contribuir para reduzir os radicais livres e os efeitos inflamatórios . Além disso, a capacidade do licopeno de induzir apoptose e inibir a progressão do ciclo celular em alguns tipos de células tumorais, tanto in vitro quanto in vivo, já foi descrita. O licopeno parece ser capaz de suprimir significativamente a expressão nuclear de PCNA (antígeno nuclear de proliferação celular, cofator da DNA polimerase-β) e de β-catenina em células neoplásicas, substrato essencial da via WNT/β-catenina, que está intimamente ligada a vias ativadoras freqüentemente envolvido na carcinogênese de alguns tipos de tumores, em particular do carcinoma colorretal, como as vias Akt/GSK3β/β-catenina e Hippo. Por sua comprovada atividade anti-inflamatória da pele como poderoso eliminador de radicais livres, o licopeno, que se acumula especificamente na pele, pode ser eficaz na redução da toxicidade de drogas anti-EGFR. O uso contemporâneo de licopeno pode ter um efeito positivo na eficácia do tratamento com drogas anti-EGFR em pacientes com carcinoma colorretal metastático devido à sua capacidade de interferir nas vias envolvidas na proliferação de células neoplásicas.

População estimada: 100 pacientes (50 para cada um dos dois grupos de tratamento)

Enquadramento do estudo: Neste estudo, seriam incluídos pacientes com câncer colorretal metastático e submetidos à terapia com panitumumabe. De acordo com as indicações, o panitumumabe seria usado:

em primeira linha combinado com Folfox ou Folfiri;

em segunda linha combinado com Folfiri ou tratamentos contendo Irinotecano

em monoterapia em qualquer linha terapêutica em pacientes resistentes a Fluoropirimidinas, Oxaliplatina e Irinotecano ou intolerantes a essas drogas.

Esquemas padrão desses tratamentos seriam usados.

Este é um estudo de fase II, randomizado, duplo-cego entre o tratamento profilático experimental com licopeno versus placebo:

• Tratamento A - comprimidos de licopeno 20 mg
• Tratamento B - comprimidos de placebo

Os pacientes devem tomar Licopeno/placebo por via oral após o jantar (para promover sua absorção), iniciando na véspera do início do tratamento com panitumumabe por toda a duração da terapia, até progressão da doença ou suspensão definitiva da droga por toxicidade.

Objetivos do estudo

Objetivo primário: avaliar a eficácia do licopeno versus placebo na redução da toxicidade cutânea induzida pelo panitumumabe em pacientes tratados para carcinoma colorretal metastático.

Objetivo secundário: avaliar a farmacocinética do licopeno

Objetivos exploratórios: avaliar a eficácia do licopeno versus placebo no aumento da eficácia do panitumumabe em termos de Controle da Doença (DC), Resposta Objetiva (OR) e Estabilização da Doença (SD). Avaliar a eficácia do licopeno versus placebo no aumento da eficácia do panitumumabe em termos de sobrevida livre de progressão (PFS).

No que diz respeito à randomização, os dois grupos serão balanceados de acordo com sexo, linha terapêutica e instituição em que os pacientes serão tratados.