Panitumumab-forsøg til forebyggelse af hudtoksicitet (PaSTo)

Baggrund og begrundelse: EGFR repræsenterer den vigtigste og mere undersøgte signalaktiveringsvej i udviklingen af ​​kolorektalt karcinom. KRAS, NRAS, BRAF og PI3KA mutationer og ERBB2 og MET amplifikation er ansvarlige for de fleste tilfælde af primær resistens over for anti-EGFR antistof behandlinger. På trods af identifikationen af ​​disse resistensmekanismer blev en primær resistens over for terapien påvist i en vis procentdel af tilfældene, hvor biomolekylære tumoregenskaber tyder på et muligt respons på anti-EGFR-antistofbehandling. I disse tilfælde bør der eksistere pathway-aktiveringsmekanismer, som virker på en alternativ, komplementær eller parallel måde end EGFR-en, hvilket tillader tumorprogression på trods af EGFR farmakologisk deaktivering. Hudtoksicitet er karakteristisk for lægemidler, der har EGFR som mål, og det viser sig hovedsageligt som en steril acneiform folliculitis sammen med neutrofile perifollikulære infiltrater, men også som hudxerose og paronychi startende fra de tidligste behandlingscyklusser. Denne hudtoksicitet synes at være tæt forbundet med EGFR-aktivering af pro-inflammatoriske cytokiner, der er i stand til at aktivere specifikke inflammatoriske aktivatorer, som inducerer neutrofile granulocytter kemotaksi. Lycopen er en forbindelse, der tilhører carotenoidgruppen, hovedsageligt indeholdt i tomater og deres derivater, som har en ekstrem antioxidantaktivitet. Inden for dermatologi har langvarig brug af β-carotenoider generelt og af lycopen i særdeleshed i kosten vist sig at være effektiv til beskyttelse af huden mod aldring, sollys og strålebehandlingsskader, fordi disse forbindelser kan ophobes i huden og dermed bidrage til at reducere frie radikaler og inflammationseffekter. . Ydermere er lycopenens evne til at inducere apoptose og til at inhibere cellecyklusprogression i nogle typer tumorceller, både in vitro og in vivo, allerede blevet beskrevet. Lycopen synes at være i stand til signifikant at undertrykke PCNA (Proliferating cell nuclear antigen, cofactor of DNA polymerase-β) og β-catenin nuklear ekspression i neoplastiske celler, essentielt substrat for WNT/β-catenin pathway, som i sig selv er tæt forbundet med aktiverende pathways ofte involveret i karcinogenese af nogle slags tumorer, især kolorektalt karcinom, såsom Akt/GSK3β/β-catenin og Hippo-veje. Lycopen, som akkumulerer sig specifikt i huden, kan være effektivt til at reducere toksiciteten af ​​anti-EGFR-lægemidler på grund af sin beviste anti-inflammatoriske aktivitet i huden som et kraftfuldt frie radikaler. Moderne brug af lycopen kan have en positiv effekt på behandlingseffektiviteten af ​​anti-EGFR-lægemidler hos patienter med metastatisk kolorektalt karcinom på grund af dets evne til at interferere med veje involveret i neoplastiske celleproliferation.

Estimeret population: 100 patienter (50 for hver af de to behandlingsgrupper)

Undersøgelsesramme: I denne undersøgelse vil patienter, der lider af metastatisk kolorektal cancer og underkastes behandling med panitumumab, blive inkluderet. Ifølge indikationer vil panitumumab blive brugt:

i første linje kombineret med Folfox eller Folfiri;

i anden linje kombineret med Folfiri eller behandlinger indeholdende Irinotecan

i monoterapi i enhver terapeutisk linje hos patienter, der er resistente over for Fluoropyrimidiner, Oxaliplatin og Irinotecan eller intolerante over for disse lægemidler.

Standard skemaer for disse behandlinger ville blive brugt.

Dette er et fase II, randomiseret, dobbeltblindt studie mellem eksperimentel profylaktisk behandling med lycopen vs placebo:

• Behandling A - lycopentabletter 20 mg
• Behandling B - placebotabletter

Patienter bør tage oralt lycopen/placebo efter middag (for at fremme dets absorption), startende dagen før påbegyndelse af behandling med panitumumab i hele behandlingens varighed, indtil sygdommens progression eller endelig lægemiddelsuspension for toksicitet.

Undersøgelsens mål

Primært mål: at vurdere effektiviteten af ​​lycopen versus placebo til at reducere hudtoksicitet induceret af panitumumab hos patienter behandlet for metastatisk kolorektalt karcinom.

Sekundært mål: at vurdere lycopens farmakokinetik

Udforskende mål: at vurdere lycopen-effektivitet versus placebo med hensyn til at øge panitumumab-effektiviteten i form af sygdomskontrol (DC), objektiv respons (OR) og stabilisering af sygdommen (SD). At vurdere lycopen-effektivitet versus placebo med hensyn til at øge panitumumab-effektiviteten med hensyn til progressionsfri overlevelse (PFS).

Hvad randomisering angår, vil de to grupper blive afbalanceret efter køn, terapeutisk linje og institution, hvor patienterne skal behandles.