Proef ter voorkoming van huidtoxiciteit door Panitumumab (PaSTo)

Achtergrond en grondgedachte: EGFR vertegenwoordigt de belangrijkste en meer bestudeerde signaalactiveringsroute bij de ontwikkeling van colorectaal carcinoom. KRAS-, NRAS-, BRAF- en PI3KA-mutaties en ERBB2- en MET-amplificatie zijn verantwoordelijk voor de meeste gevallen van primaire resistentie tegen anti-EGFR-antilichaambehandelingen. Ondanks de identificatie van deze resistentiemechanismen, werd in een bepaald percentage van de gevallen een primaire resistentie tegen de therapie gedetecteerd, waarbij de biomoleculaire kenmerken van de tumor een mogelijke respons op anti-EGFR-antilichaambehandeling zouden suggereren. In deze gevallen zouden er mechanismen voor activering van het pad moeten bestaan, die op een alternatieve, complementaire of parallelle manier werken dan die van EGFR, waardoor tumorprogressie mogelijk is ondanks de farmacologische deactivering van EGFR. Huidtoxiciteit is een kenmerk van geneesmiddelen met EGFR als doelwit en manifesteert zich voornamelijk als een steriele acneïforme folliculitis samen met perifolliculaire infiltraten van neutrofielen, maar ook als huidxerose en paronychia vanaf de vroegste behandelingscycli. Deze huidtoxiciteit lijkt nauw verband te houden met EGFR-activering van pro-inflammatoire cytokines die specifieke inflammatoire activatoren kunnen activeren, die chemotaxis van neutrofielengranulocyten induceren. Lycopeen is een verbinding die behoort tot de groep carotenoïden, grotendeels aanwezig in tomaten en hun derivaten, die een extreme antioxiderende werking heeft. In de dermatologie bleek langdurig gebruik van β-carotenoïden in het algemeen en van lycopeen in het bijzonder in de voeding effectief te zijn bij de bescherming van de huid tegen veroudering, zonlicht en schade door radiotherapie, omdat deze verbindingen zich in de huid kunnen ophopen en zo bijdragen aan het verminderen van vrije radicalen en ontstekingseffecten . Bovendien is het vermogen van lycopeen om apoptose te induceren en de voortgang van de celcyclus in sommige soorten tumorcellen te remmen, zowel in vitro als in vivo, al beschreven. Lycopeen lijkt in staat te zijn om de nucleaire expressie van PCNA (prolifererend celnucleair antigeen, cofactor van DNA-polymerase-β) en β-catenine in neoplastische cellen, essentieel substraat van de WNT/β-catenine-route, die zelf nauw verbonden is met activerende routes, significant te onderdrukken vaak betrokken bij de carcinogenese van sommige soorten tumoren, in het bijzonder van colorectaal carcinoom, zoals Akt/GSK3β/β-catenine en Hippo-routes. Vanwege de bewezen ontstekingsremmende werking van de huid als krachtige vrije radicalenvanger, zou lycopeen, dat zich specifiek in de huid ophoopt, effectief kunnen zijn bij het verminderen van de toxiciteit van anti-EGFR-geneesmiddelen. Hedendaags gebruik van lycopeen zou een positief effect kunnen hebben op de effectiviteit van de behandeling met anti-EGFR-geneesmiddelen bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom vanwege het vermogen om te interfereren met routes die betrokken zijn bij de proliferatie van neoplastische cellen.

Geschatte populatie: 100 patiënten (50 voor elk van de twee behandelingsgroepen)

Studiekader: In deze studie zouden patiënten worden opgenomen die lijden aan gemetastaseerde colorectale kanker en die worden behandeld met panitumumab. Volgens indicaties zou panitumumab gebruikt worden:

in eerste lijn gecombineerd met Folfox of Folfiri;

in de tweede lijn gecombineerd met Folfiri of behandelingen met irinotecan

in monotherapie in elke therapeutische lijn bij patiënten die resistent zijn tegen fluoropyrimidines, oxaliplatine en irinotecan of intolerant zijn voor deze geneesmiddelen.

Standaardschema's van deze behandelingen zouden worden gebruikt.

Dit is een fase II, gerandomiseerde, dubbelblinde studie tussen experimentele profylactische behandeling met lycopeen versus placebo:

• Behandeling A - lycopeentabletten 20 mg
• Behandeling B - placebo-tabletten

Patiënten moeten lycopeen/placebo oraal innemen na het avondeten (om de absorptie te bevorderen), te beginnen op de dag vóór het begin van de behandeling met panitumumab voor de gehele duur van de behandeling, tot progressie van de ziekte of definitieve stopzetting van het geneesmiddel wegens toxiciteit.

Doelstellingen van het onderzoek

Primaire doelstelling: het beoordelen van de effectiviteit van lycopeen versus placebo bij het verminderen van huidtoxiciteit geïnduceerd door panitumumab bij patiënten die worden behandeld voor gemetastaseerd colorectaal carcinoom.

Secundair doel: de farmacokinetiek van lycopeen beoordelen

Verkennende doelstellingen: de effectiviteit van lycopeen versus placebo beoordelen bij het verhogen van de effectiviteit van panitumumab in termen van ziektebestrijding (DC), objectieve respons (OR) en stabilisatie van de ziekte (SD). Om de effectiviteit van lycopeen versus placebo te beoordelen bij het verhogen van de effectiviteit van panitumumab in termen van progressievrije overleving (PFS).

Wat de randomisatie betreft, zullen de twee groepen worden gebalanceerd naar geslacht, therapeutische lijn en instelling waar patiënten zullen worden behandeld.