Panitumumab bőrtoxicitás-megelőzési próba (PaSTo)

Háttér és indoklás: Az EGFR jelenti a fő és jobban tanulmányozott jelaktivációs útvonalat a colorectalis carcinoma kialakulásában. A KRAS, NRAS, BRAF és PI3KA mutációk, valamint az ERBB2 és MET amplifikáció a felelős az anti-EGFR antitest kezelésekkel szembeni elsődleges rezisztencia eseteinek többségéért. Ezen rezisztencia-mechanizmusok azonosítása ellenére az esetek bizonyos százalékában a terápiával szembeni elsődleges rezisztenciát észleltek, amelyben a tumor biomolekuláris jellemzői az anti-EGFR antitest-kezelésre adott válaszra utalnak. Ezekben az esetekben az EGFR-hez képest alternatív, komplementer vagy párhuzamos módon ható útvonal aktiváló mechanizmusoknak kell létezniük, lehetővé téve a tumor progresszióját az EGFR farmakológiai deaktiválása ellenére. A bőrtoxicitás az EGFR-t célzó gyógyszerek jellemzője, és elsősorban steril akneiform folliculitisként, neutrofil perifollikuláris infiltrátumokkal együtt, de bőrxerosisként és paronychiaként is megjelenik a kezelés legkorábbi ciklusaitól kezdve. Úgy tűnik, hogy ez a bőrtoxicitás szorosan összefügg a gyulladást elősegítő citokinek EGFR-aktiválásával, amelyek képesek aktiválni specifikus gyulladásos aktivátorokat, amelyek a neutrofil granulociták kemotaxisát indukálják. A likopin a karotinoidok csoportjába tartozó vegyület, amely nagyrészt a paradicsomban és származékaiban található, és rendkívüli antioxidáns hatással rendelkezik. A bőrgyógyászatban általában a β-karotinoidok, és különösen a likopin étrendben történő hosszan tartó használata hatékonynak bizonyult a bőr öregedéssel, napfénytől és sugárterápiás károsodásoktól való védelmében, mivel ezek a vegyületek felhalmozódhatnak a bőrben, és így hozzájárulhatnak a szabad gyökök és a gyulladásos hatások csökkentéséhez. . Ezenkívül már leírták a likopin azon képességét, hogy apoptózist indukál és gátolja a sejtciklus progresszióját bizonyos típusú tumorsejtekben, mind in vitro, mind in vivo. Úgy tűnik, hogy a likopin képes szignifikánsan elnyomni a PCNA (proliferáló sejtmagi antigén, a DNS polimeráz-β kofaktora) és a β-katenin nukleáris expresszióját neoplasztikus sejtekben, a WNT/β-catenin útvonal alapvető szubsztrátjában, amely maga is szorosan kapcsolódik az aktiváló útvonalakhoz. gyakran részt vesz bizonyos típusú daganatok, különösen a kolorektális karcinóma, például az Akt/GSK3β/β-catenin és a Hippo útvonalak karcinogenezisében. Bizonyított bőrgyulladáscsökkentő hatása, mint erőteljes szabadgyök-fogó, a likopin, amely kifejezetten a bőrben halmozódik fel, hatékonyan csökkentheti az EGFR-ellenes gyógyszerek toxicitását. A likopin korszerű alkalmazása pozitív hatással lehet az EGFR-ellenes gyógyszerek kezelésének hatékonyságára áttétes colorectalis carcinomában szenvedő betegeknél, mivel képes megzavarni a neoplasztikus sejtek proliferációjában szerepet játszó útvonalakat.

Becsült populáció: 100 beteg (50 beteg a két kezelési csoportban)

Vizsgálati keret: Ebbe a vizsgálatba áttétes vastagbélrákban szenvedő és panitumumab-kezelésben részesülő betegeket vonnak be. A javallatok szerint a panitumumabot alkalmaznák:

az első sorban Folfoxszal vagy Folfirivel kombinálva;

a második vonalban Folfiri-vel vagy irinotekán tartalmú kezelésekkel kombinálva

monoterápiában bármely terápiás vonalban fluor-pirimidinekre, oxaliplatinra és irinotekánra rezisztens vagy ezekre a gyógyszerekre intoleráns betegeknél.

Ezeknek a kezeléseknek a szokásos ütemezését alkalmazzák.

Ez egy II. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálat a likopinnal végzett kísérleti profilaktikus kezelés és a placebo között:

• A kezelés - likopin tabletta 20 mg
• B kezelés - placebo tabletta

A betegeknek szájon át likopint/placebót kell bevenniük vacsora után (felszívódásának elősegítése érdekében), a panitumumab-kezelés megkezdése előtti naptól kezdve, a terápia teljes időtartama alatt, a betegség progressziójáig vagy a toxicitás végleges felfüggesztéséig.

A vizsgálat céljai

Elsődleges cél: a likopin placebóval szembeni hatékonyságának felmérése a panitumumab által kiváltott bőrtoxicitás csökkentésében metasztatikus colorectalis carcinoma miatt kezelt betegeknél.

Másodlagos cél: a likopin farmakokinetikájának felmérése

Feltáró célkitűzések: a likopin hatékonyságának értékelése a placebóval szemben a panitumumab hatékonyságának növelésében a betegségkontroll (DC), az objektív válasz (OR) és a betegség stabilizálása (SD) szempontjából. A likopin hatékonyságának értékelése a placebóval szemben a panitumumab hatékonyságának növelésében a progressziómentes túlélés (PFS) szempontjából.

Ami a véletlenszerű besorolást illeti, a két csoport egyensúlyban van a nem, a terápiás irány és az intézmény szerint, ahol a betegeket kezelik.