Tlaková intraperitoneální aerosolová chemoterapie (PIPAC) s oxaliplatinou u pacientů s peritoneální karcinomatózou (PIPAC)
Studie fáze 1 tlakové intraperitoneální aerosolové chemoterapie (PIPAC) s oxaliplatinou. Studie fáze 1 tlakové intraperitoneální aerosolové chemoterapie (PIPAC) s oxaliplatinou a v kombinaci s nivolumabem u pacientů s peritoneální karcinomatózou (PIANO)
PIPAC je postup, který zahrnuje podávání intraperitoneální chemoterapie pomocí inovativního konceptu, který zvyšuje účinnost využitím fyzikálních vlastností plynu a tlaku. Chemoterapeutické léky budou podávány v aerosolové formě. To vede k lepší distribuci a hloubce průniku léčiva.
Tato výzkumná studie slouží ke stanovení bezpečnostního profilu a snášenlivosti PIPAC s oxaliplatinou. Může nabídnout novou a účinnou možnost léčby pro pacienty s peritoneální karcinomatózou, kteří mají v současnosti omezené možnosti zahrnující použití systémové chemoterapie a kteří trpí nízkou očekávanou délkou života a špatnou kvalitou života.
Dosud většina studií používala cisplatinu PIPAC s doxorubicinem nebo samotnou oxaliplatinu a další studie celosvětově probíhají.
Intravenózní (IV) nivolumab byl schválen pro léčbu progresivního karcinomu žaludku po konvenční chemoterapii. PIPAC v kombinaci s nivolumabem může mít potenciál zlepšit imunitní aktivaci a odpověď na inhibici imunitního kontrolního bodu u pacientů s peritoneálním onemocněním.
Proto navrhujeme úpravu našeho zkušebního protokolu o přidání druhé kohorty (Kohorta 2) ke zkoumání bezpečnosti a snášenlivosti kombinace PIPAC oxaliplatiny a IV nivolumabu.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Rakovina žaludku je 5. nejčastější rakovinou (1 milion případů ročně) a třetí hlavní příčinou úmrtnosti související s rakovinou na celém světě (740 000 úmrtí ročně). Neresekabilní karcinom žaludku je spojen se špatnou 5letou mírou přežití (< 30 %) z důvodu pozdního projevu s přibližně 50 % pacientů diagnostikovaných v pokročilém stadiu s mediánem přežití přibližně 12 měsíců. Léčba pacientů s pokročilou rakovinou žaludku se opírá hlavně o dubletovou nebo tripletovou chemoterapii, ale výsledky jsou často omezeny závažnými vedlejšími účinky agresivních režimů. Pro zlepšení klinického výsledku jsou vysoce žádoucí nové účinné léčby se sníženými nežádoucími účinky.
Peritoneální onemocnění je notoricky obtížné léčit. U pacientů s histologicky prokázaným neresekabilním nebo recidivujícím karcinomem žaludku omezeným na peritoneum a/nebo rakovinné buňky v peritoneální cytologii se kombinace intraperitoneálního (IP) paklitaxelu se systémovou chemoterapií jeví jako slibná. Nicméně studie fáze III (studie PHOENIX-GC), která porovnávala IP režim se systémovou chemoterapií oproti systémové terapii samotnou v Japonsku, neprokázala žádnou nadřazenost IP režimu.
PIPAC je inovativní koncept intraperitoneální chemoterapie, který zvyšuje účinnost využitím fyzikálních vlastností plynu a tlaku. To vede k lepší distribuci a hloubce průniku léčiva. Nedávný systematický přehled 45 klinických studií na 1810 postupech PIPAC ukázal míru odpovědi 50–91 % u rakoviny žaludku (medián přežití 8 až 15 měsíců), 71–86 % u rakoviny tlustého střeva a konečníku (medián přežití 16 měsíců).
Dosud většina studií fáze II využívající PIPAC zahrnuje použití cisplatiny a doxorubicinu nebo oxaliplatiny. Oxaliplatina je schválený lék pro systémovou chemoterapii s dobře zdokumentovaným použitím také intraperitoneálně prostřednictvím hypertermické intraperitoneální chemoterapie (HIPEC). To je příznivé činidlo pro PIPAC v raných fázích studií. Dávka oxaliplatiny používaná pro PIPAC v literatuře byla dosud arbitrárně stanovena na 92 mg/m2, což je přibližně 80 % koncentrace léčiva používané v HIPEC. Kromě toho byly tyto studie provedeny na pacientech s nedávnou nebo souběžnou aplikací systémové chemoterapie, což může ztěžovat interpretaci vedlejších účinků a bezpečnostního profilu.
V kohortě 1 této studie máme v úmyslu určit bezpečnostní profil a snášenlivost PIPAC s oxaliplatinou posouzením toxicit limitujících dávku a profilu nežádoucích účinků.
Imunoterapie rakoviny s inhibitorem kontrolního bodu prokázala klinické aktivity a výhody přežití jako monoterapie a v kombinaci s jinými imunoterapiemi nebo konvenčními chemoterapiemi u různých typů rakoviny. Bylo prokázáno, že nivolumab má celkově lepší přežití oproti placebu ve třetí linii léčby metastatického karcinomu žaludku s mírou odpovědi 11 %. Ve studii CheckMate032 prokázal nivolumab s ipilumumabem nebo bez něj trvalé odpovědi a dlouhodobé přežití. Samotný nivolumab v dávce 3 mg/kg měl míru odpovědi 12 %.
Předpokládá se, že dodání PIPAC hluboko do peritoneální tkáně pravděpodobně ovlivní mikroprostředí nádoru a potenciálně uvolní neoantigeny, které by zlepšily klinické výsledky s inhibicí imunitního kontrolního bodu. Proto navrhujeme úpravu našeho zkušebního protokolu o přidání druhé kohorty (Kohorta 2), aby byla tato studie Fáze I důkazu koncepce kombinována s nivolumabem.
Cílem je stanovit bezpečnostní profil a snášenlivost oxaliplatiny PIPAC posouzením toxicit limitujících dávku a profilu nežádoucích účinků. U kohorty 2 jsou primárními cílovými body bezpečnost a účinnost kombinace PIPAC oxaliplatiny a IV nivolumabu. Bezpečnost bude hodnocena z hlediska nežádoucích účinků, závažných nežádoucích účinků, přerušení léčby z důvodu toxicity. Účinnost bude hodnocena z hlediska procenta pacientů s 6měsíčním selháním léčby (TTF). TTF je definován jako interval od zahájení léčby do ukončení léčby z důvodu progrese onemocnění, toxicity léčby a úmrtí. Sekundárním cílem je vyhodnotit klinickou a patologickou odpověď oxaliplatiny PIPAC a také identifikovat farmakokinetický profil oxaliplatiny podávané prostřednictvím PIPAC. Bude také stanovena klinická a patologická odpověď na kombinovanou léčbu. Bude se hodnotit kvalita života.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria zahrnutí pro kohortu 1:
- Pacienti s rakovinou žaludku s peritoneálními metastázami na peritoneální cytologii/histologii.
- Pacienti, kteří odmítají, nejsou schopni tolerovat nebo absolvovali alespoň 1. linii systémové chemoterapie.
- Pacienti, kteří dokončili chemoterapii/cílenou terapii > 21 dní nebo alespoň 5 poločasů (nebo podle toho, co je delší) před PIPAC.
- Věk >21 let.
- Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.
- Přiměřená funkce kostní dřeně (počet neutrofilů >1500/mm3, hemoglobin >8,0 g/dl a počet krevních destiček >100 000/mm3).
- Přiměřená funkce jater (bilirubin, AST/ALT v horní hranici normy)
- Přiměřená funkce ledvin (sérový kreatinin v horní hranici normy)
- Očekávané přežití > 3 měsíce
- Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce.
Kritéria vyloučení pro kohortu 1:
- Převažující extraperitoneální metastázy podle uvážení studijního týmu po diskusi na multidisciplinárním výboru pro nádory
- Dobrá odpověď na systémovou chemoterapii na základě doporučení RECIST VI.I s úplnou nebo částečnou odpovědí na systémovou chemoterapii.
- Známá alergie na oxaliplatinu
- Předchozí malignita nesouvisející se současnou peritoneální karcinomatózou diagnostikovaná v posledních 5 letech
- Mohou být zahrnuti pacienti s léčenou rakovinou kůže kromě melanomu.
- Pacienti s reprodukčním potenciálem, kteří odmítají používat vhodnou antikoncepci (včetně mužů)
- Významné onemocnění nebo stavy, které by podle názoru výzkumníka vyřadily pacienta ze studie
- Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
- Těhotná nebo kojící samice
Kritéria zahrnutí pro kohortu 2:
- Pacienti s karcinomem žaludku s peritoneálními metastázami na peritoneální cytologii/histologii, pro které je oxaliplatina považována za standardní péči pro původní peritoneální karcinom.
- Pacienti, kteří odmítají, nejsou schopni tolerovat nebo absolvovali alespoň 1. linii systémové chemoterapie
- Pacienti, kteří dokončili chemoterapii/cílenou terapii > 21 dní nebo alespoň 5 poločasů (nebo podle toho, co je delší) před PIPAC
- Pacienti se musí zotavit (≤ stupeň 1) ze všech reverzibilních léčebných toxicit z předchozí chemoterapie, radioterapie nebo chirurgického zákroku.
- Věk ≥21 let
- Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0-1
- Přiměřená funkce kostní dřeně (počet neutrofilů ≥ 1500/mm3, hemoglobin ≥ 8,0 g/dl a počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3)
- Přiměřená funkce jater (bilirubin ≤ 1,5x ULN (horní hranice normy) a AST/ALT ≤3x ULN nebo ≤5x ULN v přítomnosti jaterních metastáz)
- Přiměřená funkce ledvin (sérový kreatinin ≤ 1,5x ULN)
- Očekávané přežití > 3 měsíce
- Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce.
Kritéria vyloučení pro kohortu 2:
- Převažující extraperitoneální metastázy podle uvážení studijního týmu po diskusi na multidisciplinárním výboru pro nádory
- Pacienti, kteří dříve dostávali léčbu nivolumabem nebo blokádou PD-/L1
- Pacienti s klinickými nebo radiologickými známkami perforace dutých vnitřností nebo hrozící perforace, včetně mimo jiné žaludku, tenkého střeva, tlustého střeva, žlučníku. Rozhodnutí bude učiněno na uvážení studijního týmu po konzultaci s multidisciplinární nádorovou komisí nebo s potřebnými specialisty
- Dobrá odpověď na systémovou chemoterapii na základě doporučení RECIST VI.I s úplnou nebo částečnou odpovědí na systémovou chemoterapii.
- Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu modifikující onemocnění.
- Souběžná systémová léčba steroidy vyšší než fyziologická dávka (ekvivalent prednisolonu 10 mg denně), s výjimkou krátkých cyklů (< 2 týdny) nutných k léčbě akutních zdravotních stavů (např. exacerbace astmatu nebo CT vyšetření)
- Jakákoli forma aktivní primární nebo sekundární imunodeficience.
- Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, nekontrolovaná hypertenze (systolická >160 mmHg a/nebo diastolická >100 mmHg), symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu/cerebrovaskulární příhoda (≤ 6 měsíců před ke vstupu do studie), srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie, dlouhodobé systémové imunosupresiva nebo kortikosteroidy a aktivní virovou hepatitidu.
- Známá alergie na oxaliplatinu
- Předchozí malignita nesouvisející se současnou peritoneální karcinomatózou diagnostikovaná v posledních 2 letech
- Mohou být zahrnuti pacienti s léčenou rakovinou kůže kromě melanomu.
- Pacienti s reprodukčním potenciálem, kteří odmítají používat vhodnou antikoncepci (včetně mužů)
- Významné onemocnění nebo stavy, které by podle názoru výzkumníka vyřadily pacienta ze studie
- Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
- Těhotná nebo kojící samice
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Jiný: Oxaliplatina
Eskalace dávky oxaliplatiny 3+3 Toto je jednoramenná studie fáze I s 3+3 eskalací dávek a rozšiřováním kohorty hodnotící bezpečnost a snášenlivost PIPAC s použitím oxaliplatiny. Předem plánované úrovně dávek oxaliplatiny jsou 45 mg/m2 (Kohorta 1), 60 mg/m2 (Kohorta 2), 90 mg/m2 (Kohorta 3), 120 mg/m2 (Kohorta 4) a 150 mg/m2 (Kohorta 5) podávané jako PIPAC. Budou zařazeny po sobě jdoucí kohorty pacientů (3 účastníci/kohorta) a začne se jim užívat fixní dávka oxaliplatiny. Protokol specifikuje oxaliplatinu 45 mg/m2 jednou za 6 týdnů pro kohortu 1. Eskalace dávky pokračuje, dokud není u jedné třetiny účastníků pozorována toxicita omezující dávku (DLT). Pokud nedojde k DLT, bude další kohorta zařazena na další plánovanou dávku. Pokud se v kohortě vyskytne 1 DLT, budou další 3 pacienti léčeni stejnou úrovní dávky. Oxaliplatina každých 6 týdnů s IV nivolumabem každé 2 týdny PIPAC oxaliplatina v dávce 90 mg/m2 každých 6 týdnů s IV nivolumabem v dávce 240 mg každé 2 týdny |
Tato studie začala jako prospektivní jednoramenná studie fáze I ve 3+3 eskalaci dávek hodnotící bezpečnost a snášenlivost PIPAC s použitím oxaliplatiny u pacientů s peritoneální karcinomatózou.
PIPAC oxaliplatina 90 mg/m2 byla v naší kohortové studii 1 dobře tolerována.
Proto jsme přidali druhou kohortu (Kohorta 2), která kombinuje PIPAC oxaliplatinu v dávce 90 mg/m2 každých 6 týdnů s IV nivolumabem v dávce 240 mg každé 2 týdny, abychom vyhodnotili bezpečnost a snášenlivost kombinované terapie.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Bezpečnostní profil PIPAC s oxaliplatinou sledováním profilu nežádoucích účinků u pacienta, který podstoupil PIPAC
Časové okno: 1 až 2 roky
|
1 až 2 roky
|
|
Snášenlivost PIPAC s oxaliplatinou monitorováním toxicit limitujících dávku
Časové okno: 1-2 roky
|
1-2 roky
|
|
Bezpečnostní profil PIPAC s oxaliplatinou v kombinaci s IV nivolumabem sledováním profilu nežádoucích účinků u pacienta podstupujícího PIPAC
Časové okno: 1-2 roky
|
1-2 roky
|
|
Snášenlivost PIPAC s oxaliplatinou v kombinaci s IV nivolumabem sledováním toxicit limitujících dávku
Časové okno: 1-2 roky
|
1-2 roky
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Klinická odpověď PIPAC s oxaliplatinou podle Peritoneal Cancer Index (PCI)
Časové okno: 1-2 roky
|
1-2 roky
|
|
|
Patologická odpověď PIPAC s oxaliplatinou podle systému skóre peritoneální regrese (PRGS)
Časové okno: 1-2 roky
|
1-2 roky
|
|
|
Maximální koncentrace (Cmax) oxaliplatiny podávané prostřednictvím PIPAC pomocí krve odebrané pacientovi.
Časové okno: Pre-dávka; 30 a 45 minut; a 1, 2, 4, 8, 24 a 30 hodin
|
Maximální koncentrace (Cmax) oxaliplatiny pro pacienty s peritoneální karcinomatózou po podání PIPAC.
|
Pre-dávka; 30 a 45 minut; a 1, 2, 4, 8, 24 a 30 hodin
|
|
Poločas (t1/2) oxaliplatiny podávané prostřednictvím PIPAC s použitím krve odebrané pacientovi.
Časové okno: Pre-dávka; 30 a 45 minut; a 1, 2, 4, 8, 24 a 30 hodin
|
Poločas (t1/2) oxaliplatiny u pacientů s peritoneální karcinomatózou po podání PIPAC.
|
Pre-dávka; 30 a 45 minut; a 1, 2, 4, 8, 24 a 30 hodin
|
|
Plocha pod křivkou (AUC) oxaliplatiny podávané prostřednictvím PIPAC s použitím krve odebrané pacientovi.
Časové okno: Pre-dávka; 30 a 45 minut; a 1, 2, 4, 8, 24 a 30 hodin
|
Plocha pod křivkou (AUC) oxaliplatiny u pacientů s peritoneální karcinomatózou po podání PIPAC
|
Pre-dávka; 30 a 45 minut; a 1, 2, 4, 8, 24 a 30 hodin
|
|
Klinická odpověď PIPAC s oxaliplatinou v kombinaci s IV nivolumabem podle Peritoneal Cancer Index (PCI)
Časové okno: 1-2 roky
|
1-2 roky
|
|
|
Patologická odpověď PIPAC s oxaliplatinou v kombinaci s IV nivolumabem podle systému Peritoneal Regression Grade Scoring (PRGS)
Časové okno: 1-2 roky
|
1-2 roky
|
|
|
Maximální koncentrace (Cmax) oxaliplatiny a v kombinaci s IV nivolumabem podávaným prostřednictvím PIPAC s použitím krve odebrané pacientovi.
Časové okno: Před dávkou, 30 minut, 1 a 30 hodin
|
Maximální koncentrace (Cmax) oxaliplatiny a v kombinaci s IV nivolumabem pro pacienty s peritoneální karcinomatózou po podání PIPAC.
|
Před dávkou, 30 minut, 1 a 30 hodin
|
|
Poločas (t1/2) oxaliplatiny a v kombinaci s IV nivolumabem podávaným prostřednictvím PIPAC s použitím krve odebrané pacientovi.
Časové okno: Před dávkou, 30 minut, 1 a 30 hodin
|
Poločas (t1/2) oxaliplatiny a v kombinaci s IV nivolumabem u pacientů s peritoneální karcinomatózou po podání PIPAC.
|
Před dávkou, 30 minut, 1 a 30 hodin
|
|
Plocha pod křivkou (AUC) oxaliplatiny a v kombinaci s IV nivolumabem podávaným prostřednictvím PIPAC s použitím krve odebrané pacientovi.
Časové okno: Před dávkou, 30 minut, 1 a 30 hodin
|
Plocha pod křivkou (AUC) oxaliplatiny a v kombinaci s IV nivolumabem pro pacienty s peritoneální karcinomatózou po podání PIPAC
|
Před dávkou, 30 minut, 1 a 30 hodin
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Jimmy So, MBChB, National University Hospital, Singapore
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Solass W, Kerb R, Murdter T, Giger-Pabst U, Strumberg D, Tempfer C, Zieren J, Schwab M, Reymond MA. Intraperitoneal chemotherapy of peritoneal carcinomatosis using pressurized aerosol as an alternative to liquid solution: first evidence for efficacy. Ann Surg Oncol. 2014 Feb;21(2):553-9. doi: 10.1245/s10434-013-3213-1. Epub 2013 Sep 5.
- Demtroder C, Solass W, Zieren J, Strumberg D, Giger-Pabst U, Reymond MA. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy with oxaliplatin in colorectal peritoneal metastasis. Colorectal Dis. 2016 Apr;18(4):364-71. doi: 10.1111/codi.13130.
- Ishigami H, Kitayama J, Kaisaki S, Hidemura A, Kato M, Otani K, Kamei T, Soma D, Miyato H, Yamashita H, Nagawa H. Phase II study of weekly intravenous and intraperitoneal paclitaxel combined with S-1 for advanced gastric cancer with peritoneal metastasis. Ann Oncol. 2010 Jan;21(1):67-70. doi: 10.1093/annonc/mdp260. Epub 2009 Jul 15.
- Solass W, Hetzel A, Nadiradze G, Sagynaliev E, Reymond MA. Description of a novel approach for intraperitoneal drug delivery and the related device. Surg Endosc. 2012 Jul;26(7):1849-55. doi: 10.1007/s00464-012-2148-0. Epub 2012 May 12.
- Solass W, Herbette A, Schwarz T, Hetzel A, Sun JS, Dutreix M, Reymond MA. Therapeutic approach of human peritoneal carcinomatosis with Dbait in combination with capnoperitoneum: proof of concept. Surg Endosc. 2012 Mar;26(3):847-52. doi: 10.1007/s00464-011-1964-y. Epub 2011 Nov 1.
- Robella M, Vaira M, De Simone M. Safety and feasibility of pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) associated with systemic chemotherapy: an innovative approach to treat peritoneal carcinomatosis. World J Surg Oncol. 2016 Apr 29;14:128. doi: 10.1186/s12957-016-0892-7.
- Kim G, Tan HL, Chen E, Teo SC, Jang CJM, Ho J, Ang Y, Ngoi NYL, Chee CE, Lieske B, Shabbir A, Wang LZ, So JBY, Yong WP. Study protocol: phase 1 dose escalating study of Pressurized Intra-Peritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) with oxaliplatin in peritoneal metastasis. Pleura Peritoneum. 2018 Aug 29;3(3):20180118. doi: 10.1515/pp-2018-0118. eCollection 2018 Sep 1.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci trávicího systému
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Novotvary podle místa
- Novotvary, žlázové a epiteliální
- Peritoneální onemocnění
- Novotvary trávicího systému
- Novotvary břicha
- Karcinom
- Peritoneální novotvary
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antineoplastická činidla
- Antineoplastická činidla, Imunologická
- Inhibitory imunitního kontrolního bodu
- Oxaliplatina
- Nivolumab
Další identifikační čísla studie
- DSRB 2016/01088
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .