Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Onder druk staande intraperitoneale aerosolchemotherapie (PIPAC) met oxaliplatine bij patiënten met peritoneale carcinomatose (PIPAC)

27 mei 2024 bijgewerkt door: National University Hospital, Singapore

Fase 1-studie van onder druk staande intraperitoneale aerosolchemotherapie (PIPAC) met oxaliplatine. Fase 1-studie van intraperitoneale aerosolchemotherapie (PIPAC) met oxaliplatine en in combinatie met nivolumab bij patiënten met peritoneale carcinomatose (PIANO)

PIPAC is een procedure waarbij intraperitoneale chemotherapie wordt toegediend met behulp van een innovatief concept dat de werkzaamheid verbetert door gebruik te maken van de fysische eigenschappen van gas en druk. De medicijnen voor chemotherapie worden in aerosolvorm afgeleverd. Dit resulteert in een superieure distributie en penetratiediepte van het medicijn.

Deze onderzoeksstudie dient om het veiligheidsprofiel en de verdraagbaarheid van PIPAC met oxaliplatine te bepalen. Het kan een nieuwe en effectieve behandelingsoptie bieden voor patiënten met peritoneale carcinomatose, die momenteel beperkte mogelijkheden hebben met betrekking tot het gebruik van systemische chemotherapie en die lijden aan een slechte levensverwachting en een slechte kwaliteit van leven.

Tot op heden hebben de meeste onderzoeken PIPAC cisplatine met doxorubicine of alleen oxaliplatine gebruikt, en er zijn wereldwijd meer onderzoeken gaande.

Intraveneus (IV) nivolumab is goedgekeurd voor de behandeling van progressieve maagkanker na conventionele chemotherapie. PIPAC in combinatie met nivolumab heeft mogelijk het potentieel om de immuunactivatie en respons op immuuncontrolepuntremming te verbeteren bij patiënten met peritoneale aandoeningen.

Daarom stellen we een wijziging voor van ons onderzoeksprotocol voor de toevoeging van een tweede cohort (cohort 2) om de veiligheid en verdraagbaarheid van de combinatie van PIPAC oxaliplatine en IV nivolumab te onderzoeken.

Studie Overzicht

Toestand

Actief, niet wervend

Gedetailleerde beschrijving

Maagkanker is de 5e meest voorkomende vorm van kanker (1 miljoen gevallen per jaar) en de derde belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfte wereldwijd (740.000 sterfgevallen per jaar). Inoperabele maagkanker wordt geassocieerd met een slechte 5-jaarsoverleving (< 30%) vanwege de late presentatie waarbij ongeveer 50% van de patiënten in een vergevorderd stadium wordt gediagnosticeerd met een mediane overleving van ongeveer 12 maanden. De behandeling van patiënten met vergevorderde maagkanker berust voornamelijk op doublet- of triplet-chemotherapie, maar de resultaten worden vaak beperkt door ernstige bijwerkingen van de agressieve regimes. Nieuwe effectieve behandelingen met verminderde bijwerkingen zijn zeer wenselijk om de klinische uitkomst te verbeteren.

Peritoneale ziekte is notoir moeilijk te behandelen. Bij patiënten met histologisch bewezen inoperabele of recidiverende maagkanker beperkt tot het peritoneum en/of kankercellen in peritoneale cytologie, lijkt de combinatie van intraperitoneale (IP) paclitaxel met systemische chemotherapie veelbelovend. Een fase III-onderzoek (PHOENIX-GC-onderzoek) waarin het IP-regime werd vergeleken met systemische chemotherapie versus alleen systemische therapie in Japan toonde echter geen enkele superioriteit van het IP-regime aan.

PIPAC is een innovatief intraperitoneaal chemotherapieconcept dat de werkzaamheid verbetert door gebruik te maken van de fysische eigenschappen van gas en druk. Dit resulteert in een superieure distributie en penetratiediepte van het medicijn. Een recente systematische review van 45 klinische onderzoeken naar 1810 PIPAC-procedures toonde responspercentages van 50-91% voor maagkanker (mediane overleving van 8 tot 15 maanden), 71-86% voor colorectale kanker (mediane overleving van 16 maanden).

Tot op heden omvatten de meeste fase II-onderzoeken die gebruik maken van PIPAC het gebruik van cisplatine en doxorubicine of oxaliplatine. Oxaliplatine is een goedgekeurd geneesmiddel voor systemische chemotherapie, met goed gedocumenteerd gebruik intraperitoneaal via hyperthermische intraperitoneale chemotherapie (HIPEC). Dit maakt het een gunstig middel voor PIPAC in studies in de vroege fase. De dosis oxaliplatine die in de literatuur voor PIPAC wordt gebruikt, is tot nu toe willekeurig vastgesteld op 92 mg/m2, wat ongeveer 80% is van de geneesmiddelconcentratie die in HIPEC wordt gebruikt. Bovendien werden deze onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die recentelijk of gelijktijdig systemische chemotherapie hebben gekregen, waardoor de interpretatie van de bijwerkingen en het veiligheidsprofiel moeilijk te interpreteren kan zijn.

In cohort 1 van deze studie willen we het veiligheidsprofiel en de verdraagbaarheid van PIPAC met oxaliplatine bepalen door beoordeling van dosisbeperkende toxiciteiten en het bijwerkingenprofiel.

Kankerimmunotherapie met checkpoint-remmer heeft klinische activiteiten en overlevingsvoordelen aangetoond als monotherapie en in combinatie met andere immunotherapieën of conventionele chemotherapieën bij meerdere soorten kanker. Van nivolumab is aangetoond dat het een algemeen overlevingsvoordeel heeft ten opzichte van placebo bij de derdelijnsbehandeling van gemetastaseerde maagkanker met een responspercentage van 11%. In de CheckMate032-studie toonde nivolumab, met of zonder ipilumumab, duurzame reacties en overleving op lange termijn. Nivolumab alleen, gedoseerd aan 3 mg/kg, had een responspercentage van 12%.

Er wordt verondersteld dat de afgifte van PIPAC diep in het peritoneale weefsel waarschijnlijk de micro-omgeving van de tumor zal beïnvloeden en mogelijk neoantigenen zal afgeven, wat de klinische resultaten zou verbeteren met remming van het immuuncontrolepunt. Daarom stellen we een wijziging voor van ons onderzoeksprotocol voor de toevoeging van een tweede cohort (Cohort 2) om deze Fase I proof-of-concept-studie te combineren met nivolumab.

Het doel is om het veiligheidsprofiel en de verdraagbaarheid van PIPAC oxaliplatine te bepalen door de dosisbeperkende toxiciteit en het bijwerkingenprofiel te beoordelen. Bij Cohort 2 zijn de co-primaire eindpunten de veiligheid en werkzaamheid van de combinatie van PIPAC oxaliplatine en IV nivolumab. De veiligheid zal worden beoordeeld in termen van bijwerkingen, ernstige bijwerkingen, stopzetting van de behandeling vanwege toxiciteit. De werkzaamheid zal worden geëvalueerd in termen van het percentage patiënten met 6 maanden time-to-treatment failure (TTF). TTF wordt gedefinieerd als het interval vanaf het begin van de behandeling tot het stopzetten van de behandeling voor ziekteprogressie, behandelingstoxiciteit en overlijden. Het secundaire doel is het evalueren van de klinische en pathologische respons van PIPAC-oxaliplatine en het identificeren van het farmacokinetische profiel van oxaliplatine toegediend via PIPAC. Ook zal de klinische en pathologische respons op de combinatiebehandeling worden bepaald. De kwaliteit van leven wordt geëvalueerd.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

21

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

      • Ghent, België, 9000
        • Ghent University Hospital
      • Singapore, Singapore, 119228
        • National University Hospital
      • Singapore, Singapore
        • National Cancer Centre Singapore

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

21 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria voor cohort 1:

  • Maagkankerpatiënten met peritoneale metastase op peritoneale cytologie/histologie.
  • Patiënten die weigeren, niet in staat zijn om te tolereren of ten minste 1e lijns systemische chemotherapie hebben voltooid.
  • Patiënten die chemotherapie/gerichte therapie > 21 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden (of welke langer is) hebben voltooid voorafgaand aan PIPAC.
  • Leeftijd >21 jaar.
  • Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus 0-1.
  • Adequate beenmergfunctie (aantal neutrofielen >1500/mm3, hemoglobine >8,0 g/dl en aantal bloedplaatjes >100.000/mm3).
  • Adequate leverfunctie (bilirubine, ASAT/ALAT binnen de bovengrens van normaal)
  • Adequate nierfunctie (serumcreatinine binnen de bovengrens van normaal)
  • Verwachte overleving >3 maanden
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria voor cohort 1:

  • Overheersende extra-peritoneale metastasen ter beoordeling van het onderzoeksteam na bespreking in de multidisciplinaire tumorcommissie
  • Goede respons op systemische chemotherapie op basis van RECIST-richtlijnen VI.I met volledige of gedeeltelijke respons op systemische chemotherapie.
  • Bekende allergie voor oxaliplatine
  • Eerdere maligniteit niet gerelateerd aan huidige peritoneale carcinomatose gediagnosticeerd in de afgelopen 5 jaar
  • Patiënten met behandelde huidkanker naast melanoom kunnen worden opgenomen.
  • Patiënten met voortplantingsvermogen die weigeren een geschikt anticonceptiemiddel te gebruiken (inclusief mannelijke patiënten)
  • Significante ziekte of aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt zouden uitsluiten van het onderzoek
  • Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
  • Zwangere of zogende vrouw

Inclusiecriteria voor cohort 2:

  • Maagkankerpatiënten met peritoneale metastase op peritoneale cytologie/histologie, voor wie oxaliplatine wordt beschouwd als de standaardbehandeling voor het peritoneale carcinoom van oorsprong.
  • Patiënten die weigeren, niet in staat zijn om te tolereren of ten minste 1e lijns systemische chemotherapie hebben voltooid
  • Patiënten die chemotherapie/gerichte therapie > 21 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden (of welke langer is) hebben voltooid voorafgaand aan PIPAC
  • Patiënten moeten hersteld zijn (≤ graad 1) van alle reversibele behandelingstoxiciteit van eerdere chemotherapie, radiotherapie of chirurgie.
  • Leeftijd ≥21 jaar
  • Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus 0-1
  • Adequate beenmergfunctie (aantal neutrofielen ≥1500/mm3, hemoglobine ≥8,0 g/dl en aantal bloedplaatjes ≥100.000/mm3)
  • Adequate leverfunctie (bilirubine ≤ 1,5x ULN (bovengrens normaal) en ASAT/ALAT ≤3x ULN of ≤5x ULN in aanwezigheid van levermetastasen)
  • Adequate nierfunctie (serumcreatinine ≤1,5x ULN)
  • Verwachte overleving >3 maanden
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria voor cohort 2:

  • Overheersende extra-peritoneale metastasen ter beoordeling van het onderzoeksteam na bespreking in de multidisciplinaire tumorcommissie
  • Patiënten die eerder nivolumab- of PD-/L1-blokkadetherapie hebben gekregen
  • Patiënten met klinisch of radiologisch bewijs van holle ingewandenperforatie of dreigende perforatie, inclusief maar niet beperkt tot maag, dunne darm, karteldarm, galblaas. De beslissing zal worden genomen naar goeddunken van het onderzoeksteam in overleg met de multidisciplinaire tumorraad of met de nodige specialisten
  • Goede respons op systemische chemotherapie op basis van RECIST-richtlijnen VI.I met volledige of gedeeltelijke respons op systemische chemotherapie.
  • Actieve auto-immuunziekte die ziektemodificerende therapie vereist.
  • Gelijktijdige systemische behandeling met steroïden hoger dan de fysiologische dosis (equivalent van prednisolon 10 mg per dag), behalve voor korte kuren (< 2 weken) die nodig zijn om acute medische aandoeningen te behandelen (bijv. verergering van astma, of voor CT-scans)
  • Elke vorm van actieve primaire of secundaire immunodeficiëntie.
  • Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, ongecontroleerde hypertensie (systolische >160 mmHg en/of diastolische >100 mmHg), symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, myocardinfarct/cerebrovasculaire gebeurtenis (≤ 6 maanden voor om te studeren), hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, systemische immunosuppressiva of corticosteroïden op lange termijn, en actieve virale hepatitis.
  • Bekende allergie voor oxaliplatine
  • Eerdere maligniteit die geen verband houdt met de huidige peritoneale carcinomatose, gediagnosticeerd in de afgelopen 2 jaar
  • Patiënten met behandelde huidkanker naast melanoom kunnen worden opgenomen.
  • Patiënten met voortplantingsvermogen die weigeren een geschikt anticonceptiemiddel te gebruiken (inclusief mannelijke patiënten)
  • Significante ziekte of aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt zouden uitsluiten van het onderzoek
  • Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
  • Zwangere of zogende vrouw

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Ander: Oxaliplatine

3+3 dosisescalatie van oxaliplatine

Dit is een eenarmige fase I-studie in een ontwerp met 3 + 3 dosisescalatie en cohortuitbreiding ter evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van PIPAC met gebruik van oxaliplatine.

De vooraf geplande dosisniveaus van oxaliplatine zijn 45 mg/m2 (cohort 1), 60 mg/m2 (cohort 2), 90 mg/m2 (cohort 3), 120 mg/m2 (cohort 4) en 150 mg/m2 (cohort 5), toegediend als PIPAC. Opeenvolgende patiëntencohorten (3 deelnemers/cohort) zullen worden ingeschreven en gestart met een vaste dosis oxaliplatine. Het protocol specificeert oxaliplatine 45 mg/m2 eenmaal per 6 weken voor cohort 1. Dosisescalatie gaat door totdat bij een derde van de deelnemers dosisbeperkende toxiciteiten (DLT) worden waargenomen. Als er geen DLT optreedt, wordt het volgende cohort ingeschreven op het volgende geplande dosisniveau. Als er 1 DLT optreedt in een cohort, worden nog eens 3 patiënten behandeld met hetzelfde dosisniveau.

Oxaliplatin elke 6 weken met IV nivolumab elke 2 weken

PIPAC oxaliplatine 90 mg/m2 elke 6 weken met i.v. nivolumab 240 mg elke 2 weken

Deze studie begon als een prospectieve, eenarmige fase I-studie in een 3 + 3 dosisescalatie ter evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van PIPAC met gebruik van oxaliplatine bij patiënten met peritoneale carcinomatose.
PIPAC oxaliplatine 90 mg/m2 werd goed verdragen in onze Cohort 1-studie. Daarom hebben we een tweede cohort toegevoegd (cohort 2) dat PIPAC oxaliplatine combineert met 90 mg/m2 elke 6 weken met IV nivolumab met 240 mg elke 2 weken om de veiligheid en verdraagbaarheid van combinatietherapie te evalueren.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Tijdsspanne
Veiligheidsprofiel van PIPAC met oxaliplatine door monitoring van het bijwerkingenprofiel van de patiënt die PIPAC ondergaat
Tijdsspanne: 1 tot 2 jaar
1 tot 2 jaar
Verdraagbaarheid van PIPAC met oxaliplatine door bewaking van dosisbeperkende toxiciteiten
Tijdsspanne: 1-2 jaar
1-2 jaar
Veiligheidsprofiel van PIPAC met oxaliplatine in combinatie met i.v. nivolumab door monitoring van het bijwerkingenprofiel van de patiënt die PIPAC ondergaat
Tijdsspanne: 1-2 jaar
1-2 jaar
Verdraagbaarheid van PIPAC met oxaliplatine in combinatie met i.v. nivolumab door monitoring van dosisbeperkende toxiciteiten
Tijdsspanne: 1-2 jaar
1-2 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Klinische respons van PIPAC met oxaliplatine volgens de Peritoneal Cancer Index (PCI)
Tijdsspanne: 1-2 jaar
1-2 jaar
Pathologische respons van PIPAC met oxaliplatine volgens het Peritoneal Regression Grade Scoring (PRGS)-systeem
Tijdsspanne: 1-2 jaar
1-2 jaar
Maximale concentratie (Cmax) van oxaliplatine toegediend via PIPAC met behulp van bloed afgenomen bij de patiënt.
Tijdsspanne: Pre-dosis; 30 en 45 minuten; en 1, 2, 4, 8, 24 en 30 uur
Maximale concentratie (Cmax) van oxaliplatine, voor patiënten met peritoneale carcinomatose na toediening van PIPAC.
Pre-dosis; 30 en 45 minuten; en 1, 2, 4, 8, 24 en 30 uur
Halfwaardetijd (t1/2) van oxaliplatine toegediend via PIPAC met bloed afgenomen bij de patiënt.
Tijdsspanne: Pre-dosis; 30 en 45 minuten; en 1, 2, 4, 8, 24 en 30 uur
Halfwaardetijd (t1/2) van oxaliplatine voor patiënten met peritoneale carcinomatose na toediening van PIPAC.
Pre-dosis; 30 en 45 minuten; en 1, 2, 4, 8, 24 en 30 uur
Area under the curve (AUC) van oxaliplatine toegediend via PIPAC met bloed afgenomen bij de patiënt.
Tijdsspanne: Pre-dosis; 30 en 45 minuten; en 1, 2, 4, 8, 24 en 30 uur
Area under the curve (AUC) van oxaliplatine voor patiënten met peritoneale carcinomatose na toediening van PIPAC
Pre-dosis; 30 en 45 minuten; en 1, 2, 4, 8, 24 en 30 uur
Klinische respons van PIPAC met oxaliplatine in combinatie met i.v. nivolumab volgens Peritoneal Cancer Index (PCI)
Tijdsspanne: 1-2 jaar
1-2 jaar
Pathologische respons van PIPAC met oxaliplatine in combinatie met i.v. nivolumab volgens het Peritoneal Regression Grade Scoring (PRGS)-systeem
Tijdsspanne: 1-2 jaar
1-2 jaar
Maximale concentratie (Cmax) van oxaliplatine en in combinatie met i.v. nivolumab toegediend via PIPAC met behulp van bloed dat is afgenomen bij de patiënt.
Tijdsspanne: Pre-dosis, 30 minuten, 1 en 30 uur
Maximale concentratie (Cmax) van oxaliplatine en in combinatie met IV nivolumab voor patiënten met peritoneale carcinomatose na toediening van PIPAC.
Pre-dosis, 30 minuten, 1 en 30 uur
Halfwaardetijd (t1/2) van oxaliplatine en in combinatie met i.v. nivolumab toegediend via PIPAC met behulp van bloed afgenomen bij de patiënt.
Tijdsspanne: Pre-dosis, 30 minuten, 1 en 30 uur
Halfwaardetijd (t1/2) van oxaliplatine en in combinatie met IV nivolumab voor patiënten met peritoneale carcinomatose na toediening van PIPAC.
Pre-dosis, 30 minuten, 1 en 30 uur
Area under the curve (AUC) van oxaliplatine en in combinatie met i.v. nivolumab toegediend via PIPAC met bloed afgenomen bij de patiënt.
Tijdsspanne: Pre-dosis, 30 minuten, 1 en 30 uur
Area under the curve (AUC) van oxaliplatine en in combinatie met i.v. nivolumab voor patiënten met peritoneale carcinomatose na toediening van PIPAC
Pre-dosis, 30 minuten, 1 en 30 uur

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Jimmy So, MBChB, National University Hospital, Singapore

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

12 april 2017

Primaire voltooiing (Geschat)

31 december 2024

Studie voltooiing (Geschat)

31 december 2024

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

23 januari 2017

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

29 mei 2017

Eerst geplaatst (Werkelijk)

1 juni 2017

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

29 mei 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

27 mei 2024

Laatst geverifieerd

1 mei 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Oxaliplatine

Abonneren