- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT03172416
Quimioterapia con aerosol intraperitoneal presurizado (PIPAC) con oxaliplatino en pacientes con carcinomatosis peritoneal (PIPAC)
Estudio de fase 1 de quimioterapia en aerosol intraperitoneal presurizado (PIPAC) con oxaliplatino. Estudio de fase 1 de quimioterapia en aerosol intraperitoneal presurizado (PIPAC) con oxaliplatino y en combinación con nivolumab en pacientes con carcinomatosis peritoneal (PIANO)
PIPAC es un procedimiento que implica la administración de quimioterapia intraperitoneal utilizando un concepto innovador que mejora la eficacia aprovechando las propiedades físicas del gas y la presión. Los medicamentos de quimioterapia se entregarán en forma de aerosol. Esto da como resultado una distribución superior y profundidad de penetración de la droga.
Este estudio de investigación sirve para determinar el perfil de seguridad y tolerabilidad de PIPAC con oxaliplatino. Puede ofrecer una opción de tratamiento novedosa y eficaz para los pacientes con carcinomatosis peritoneal, que en la actualidad tienen opciones limitadas que implican el uso de quimioterapia sistémica y que sufren de una esperanza de vida y una calidad de vida deficientes.
Hasta la fecha, la mayoría de los ensayos han utilizado cisplatino PIPAC con doxorrubicina u oxaliplatino solo, y hay más estudios en curso en todo el mundo.
El nivolumab intravenoso (IV) ha sido aprobado para el tratamiento del cáncer gástrico progresivo después de la quimioterapia convencional. PIPAC en combinación con nivolumab puede tener el potencial de mejorar la activación inmunitaria y la respuesta a la inhibición del punto de control inmunitario en pacientes con enfermedad peritoneal.
Por lo tanto, proponemos una enmienda a nuestro protocolo de prueba para agregar una segunda cohorte (Cohorte 2) para investigar la seguridad y tolerabilidad de la combinación de oxaliplatino PIPAC y nivolumab IV.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El cáncer gástrico es el quinto cáncer más común (1 millón de incidencias por año) y la tercera causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo (740.000 muertes por año). El cáncer gástrico no resecable se asocia con una tasa de supervivencia baja a 5 años (< 30 %) debido a su presentación tardía con aproximadamente el 50 % de los pacientes diagnosticados en estadio avanzado con una mediana de supervivencia de alrededor de 12 meses. El tratamiento para pacientes con cáncer gástrico avanzado se basa principalmente en quimioterapia doble o triple, pero los resultados a menudo se ven limitados por los efectos secundarios graves de los regímenes agresivos. Los nuevos tratamientos eficaces con efectos adversos reducidos son altamente deseables para mejorar el resultado clínico.
La enfermedad peritoneal es notoriamente difícil de tratar. En pacientes con cáncer gástrico irresecable o recurrente comprobado histológicamente limitado al peritoneo y/o células cancerosas en la citología peritoneal, la combinación de paclitaxel intraperitoneal (IP) con quimioterapia sistémica parece prometedora. Sin embargo, un ensayo de fase III (ensayo PHOENIX-GC) que comparó el régimen IP con quimioterapia sistémica frente a la terapia sistémica sola en Japón no mostró ninguna superioridad del régimen IP.
PIPAC es un innovador concepto de quimioterapia intraperitoneal que mejora la eficacia aprovechando las propiedades físicas del gas y la presión. Esto da como resultado una distribución superior y profundidad de penetración de la droga. Una revisión sistemática reciente de 45 estudios clínicos sobre los procedimientos PIPAC 1810 mostró tasas de respuesta del 50 al 91 % para el cáncer gástrico (mediana de supervivencia de 8 a 15 meses), del 71 al 86 % para el cáncer colorrectal (mediana de supervivencia de 16 meses).
Hasta la fecha, la mayoría de los ensayos de fase II que utilizan PIPAC implican el uso de cisplatino y doxorrubicina u oxaliplatino. El oxaliplatino es un fármaco aprobado para la quimioterapia sistémica, con un uso intraperitoneal bien documentado a través de la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC). Esto lo convierte en un agente favorable para PIPAC en estudios de fase temprana. La dosis de oxaliplatino utilizada para PIPAC en la literatura hasta ahora se ha fijado arbitrariamente en 92 mg/m2, que es aproximadamente el 80 % de la concentración de fármaco utilizada en HIPEC. Además, estos estudios se realizaron en pacientes con una administración reciente o simultánea de quimioterapia sistémica, lo que puede dificultar la interpretación de los efectos secundarios y el perfil de seguridad.
En la Cohorte 1 de este estudio, tenemos la intención de determinar el perfil de seguridad y la tolerabilidad de PIPAC con oxaliplatino mediante la evaluación de las toxicidades limitantes de la dosis y el perfil de eventos adversos.
La inmunoterapia contra el cáncer con inhibidores de puntos de control ha demostrado actividades clínicas y beneficios de supervivencia como monoterapia y en combinación con otras inmunoterapias o quimioterapias convencionales en múltiples tipos de cáncer. Se ha demostrado que nivolumab tiene un beneficio de supervivencia general sobre el placebo en el tratamiento de tercera línea del cáncer gástrico metastásico con una tasa de respuesta del 11 %. En el ensayo CheckMate032, nivolumab, con o sin ipilumumab, demostró respuestas duraderas y supervivencia a largo plazo. Nivolumab solo, en dosis de 3 mg/kg, tuvo una tasa de respuesta del 12 %.
Se plantea la hipótesis de que es probable que la administración de PIPAC profundamente en el tejido peritoneal afecte el microambiente tumoral y libere potencialmente neoantígenos que mejorarían los resultados clínicos con la inhibición del punto de control inmunitario. Por lo tanto, proponemos una enmienda a nuestro protocolo de ensayo para agregar una segunda cohorte (Cohorte 2) para combinar este estudio de prueba de concepto de Fase I con nivolumab.
El objetivo es determinar el perfil de seguridad y la tolerabilidad del oxaliplatino PIPAC mediante la evaluación de las toxicidades limitantes de la dosis y el perfil de eventos adversos. Con la Cohorte 2, los criterios de valoración coprimarios son la seguridad y la eficacia de la combinación de oxaliplatino PIPAC y nivolumab IV. La seguridad se evaluará en términos de eventos adversos, eventos adversos graves, suspensión del tratamiento por toxicidad. La eficacia se evaluará en términos del porcentaje de pacientes con 6 meses de falla en el tiempo hasta el tratamiento (TTF). TTF se define como el intervalo desde el inicio del tratamiento hasta la interrupción del tratamiento para la progresión de la enfermedad, la toxicidad del tratamiento y la muerte. El objetivo secundario es evaluar la respuesta clínica y patológica del oxaliplatino PIPAC así como identificar el perfil farmacocinético del oxaliplatino administrado vía PIPAC. También se determinará la respuesta clínica y patológica al tratamiento combinado. Se evaluará la calidad de vida.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión para la cohorte 1:
- Pacientes con cáncer gástrico con metástasis peritoneal en citología/histología peritoneal.
- Pacientes que se niegan, no pueden tolerar o han completado al menos la quimioterapia sistémica de primera línea.
- Pacientes que completaron quimioterapia/terapia dirigida > 21 días o al menos 5 semividas (o lo que sea más largo) antes de PIPAC.
- Edad >21 años.
- Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este 0-1.
- Función adecuada de la médula ósea (recuento de neutrófilos >1500/mm3, hemoglobina >8,0 g/dl y recuento de plaquetas >100 000/mm3).
- Función hepática adecuada (bilirrubina, AST/ALT dentro del límite superior de lo normal)
- Función renal adecuada (creatinina sérica dentro del límite superior de la normalidad)
- Supervivencia esperada > 3 meses
- Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio.
Criterios de exclusión para la cohorte 1:
- Metástasis extraperitoneales predominantes a criterio del equipo de estudio después de la discusión en la junta multidisciplinaria de tumores
- Buena respuesta a la quimioterapia sistémica según las guías RECIST VI.I con respuesta completa o parcial a la quimioterapia sistémica.
- Alergia conocida al oxaliplatino
- Neoplasia maligna previa no relacionada con la carcinomatosis peritoneal actual diagnosticada en los últimos 5 años
- Se pueden incluir pacientes con cáncer de piel tratado además del melanoma.
- Pacientes con potencial reproductivo que se niegan a utilizar un método anticonceptivo adecuado (incluidos los pacientes varones)
- Enfermedad o condiciones significativas que, en opinión del investigador, excluirían al paciente del estudio.
- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
- Hembra gestante o lactante
Criterios de inclusión para la cohorte 2:
- Pacientes con cáncer gástrico con metástasis peritoneal en citología/histología peritoneal, para quienes el oxaliplatino se considera estándar de atención para el carcinoma peritoneal de origen.
- Pacientes que se niegan, no pueden tolerar o han completado al menos la quimioterapia sistémica de primera línea
- Pacientes que completaron quimioterapia/terapia dirigida > 21 días o al menos 5 vidas medias (o lo que sea más largo) antes de PIPAC
- Los pacientes deben haberse recuperado (≤ grado 1) de toda la toxicidad reversible del tratamiento de quimioterapia, radioterapia o cirugía previa.
- Edad ≥21 años
- Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este 0-1
- Función adecuada de la médula ósea (recuento de neutrófilos ≥1500/mm3, hemoglobina ≥8,0 g/dl y recuento de plaquetas ≥100 000/mm3)
- Función hepática adecuada (bilirrubina ≤ 1,5x ULN (límite superior normal) y AST/ALT ≤3x ULN o ≤5x ULN en presencia de metástasis hepáticas)
- Función renal adecuada (creatinina sérica ≤1,5x LSN)
- Supervivencia esperada > 3 meses
- Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio.
Criterios de exclusión para la cohorte 2:
- Metástasis extraperitoneales predominantes a criterio del equipo de estudio después de la discusión en la junta multidisciplinaria de tumores
- Pacientes que hayan recibido previamente nivolumab o terapia de bloqueo de PD-/L1
- Pacientes con evidencia clínica o radiológica de perforación de vísceras huecas o perforación inminente, que incluye, entre otros, gástrico, intestino delgado, colon, vesícula biliar. La decisión se tomará a discreción del equipo del estudio en consulta con la junta multidisciplinaria de tumores o con los especialistas necesarios.
- Buena respuesta a la quimioterapia sistémica según las guías RECIST VI.I con respuesta completa o parcial a la quimioterapia sistémica.
- Enfermedad autoinmune activa que requiere terapia modificadora de la enfermedad.
- Terapia de esteroides sistémicos concurrente superior a la dosis fisiológica (equivalente a 10 mg de prednisolona al día), excepto en ciclos cortos (< 2 semanas) necesarios para tratar afecciones médicas agudas (p. exacerbación del asma, o para tomografías computarizadas)
- Cualquier forma de inmunodeficiencia activa primaria o secundaria.
- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, hipertensión no controlada (sistólica >160 mmHg y/o diastólica >100 mmHg), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, infarto de miocardio/evento cerebrovascular (≤ 6 meses antes para ingresar al estudio), arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, inmunosupresores o corticosteroides sistémicos a largo plazo y hepatitis viral activa.
- Alergia conocida al oxaliplatino
- Neoplasia maligna previa no relacionada con la carcinomatosis peritoneal actual diagnosticada en los últimos 2 años
- Se pueden incluir pacientes con cáncer de piel tratado además del melanoma.
- Pacientes con potencial reproductivo que se niegan a utilizar un método anticonceptivo adecuado (incluidos los pacientes varones)
- Enfermedad o condiciones significativas que, en opinión del investigador, excluirían al paciente del estudio.
- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
- Hembra gestante o lactante
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Otro: Oxaliplatino
Escalamiento de dosis 3+3 de oxaliplatino Este es un ensayo de fase I de un solo brazo en un diseño de aumento de dosis y expansión de cohorte de 3 + 3 que evalúa la seguridad y tolerabilidad de PIPAC usando oxaliplatino. Los niveles de dosis planificados previamente de oxaliplatino son 45 mg/m2 (cohorte 1), 60 mg/m2 (cohorte 2), 90 mg/m2 (cohorte 3), 120 mg/m2 (cohorte 4) y 150 mg/m2 (cohorte 5) administrados como PIPAC. Se inscribirán cohortes sucesivas de pacientes (3 participantes/cohorte) y se comenzará con una dosis fija de oxaliplatino. El protocolo especifica oxaliplatino 45 mg/m2 una vez cada 6 semanas para la Cohorte 1. El aumento de la dosis continúa hasta que se observan toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en un tercio de los participantes. Si no se produce DLT, la próxima cohorte se inscribirá en el siguiente nivel de dosis planificado. Si ocurre 1 DLT en una cohorte, otros 3 pacientes serán tratados con el mismo nivel de dosis. Oxaliplatino cada 6 semanas con nivolumab IV cada 2 semanas Oxaliplatino PIPAC a 90 mg/m2 cada 6 semanas con nivolumab IV a 240 mg cada 2 semanas |
Este estudio comenzó como un ensayo de fase I prospectivo de un solo brazo en un aumento de dosis de 3 + 3 que evaluó la seguridad y tolerabilidad de PIPAC usando oxaliplatino en pacientes con carcinomatosis peritoneal.
El oxaliplatino PIPAC de 90 mg/m2 ha sido bien tolerado en nuestro estudio de la Cohorte 1.
Por lo tanto, agregamos una segunda cohorte (Cohorte 2) que combina PIPAC oxaliplatino a 90 mg/m2 cada 6 semanas con nivolumab IV a 240 mg cada 2 semanas para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la terapia combinada.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
|---|---|
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Perfil de seguridad de PIPAC con oxaliplatino al monitorear el perfil de eventos adversos del paciente sometido a PIPAC
Periodo de tiempo: 1 a 2 años
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1 a 2 años
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Tolerabilidad de PIPAC con oxaliplatino mediante el control de las toxicidades limitantes de la dosis
Periodo de tiempo: 1-2 años
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1-2 años
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Perfil de seguridad de PIPAC con oxaliplatino en combinación con nivolumab IV mediante el seguimiento del perfil de eventos adversos del paciente sometido a PIPAC
Periodo de tiempo: 1-2 años
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1-2 años
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Tolerabilidad de PIPAC con oxaliplatino en combinación con nivolumab IV mediante el control de las toxicidades limitantes de la dosis
Periodo de tiempo: 1-2 años
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1-2 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Respuesta clínica de PIPAC con oxaliplatino según Peritoneal Cancer Index (PCI)
Periodo de tiempo: 1-2 años
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1-2 años
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Respuesta patológica de PIPAC con oxaliplatino según Peritoneal Regression Grade Scoring (PRGS) System
Periodo de tiempo: 1-2 años
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1-2 años
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Concentración máxima (Cmax) de oxaliplatino administrado a través de PIPAC utilizando sangre extraída del paciente.
Periodo de tiempo: Dosis previa; 30 y 45 minutos; y 1, 2, 4, 8, 24 y 30 horas
|
Concentración máxima (Cmax) de oxaliplatino, para pacientes con carcinomatosis peritoneal después de la administración de PIPAC.
|
Dosis previa; 30 y 45 minutos; y 1, 2, 4, 8, 24 y 30 horas
|
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Vida media (t1/2) de oxaliplatino administrado a través de PIPAC utilizando sangre extraída del paciente.
Periodo de tiempo: Dosis previa; 30 y 45 minutos; y 1, 2, 4, 8, 24 y 30 horas
|
Vida media (t1/2) de oxaliplatino para pacientes con carcinomatosis peritoneal después de la administración de PIPAC.
|
Dosis previa; 30 y 45 minutos; y 1, 2, 4, 8, 24 y 30 horas
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Área bajo la curva (AUC) de oxaliplatino administrado a través de PIPAC utilizando sangre extraída del paciente.
Periodo de tiempo: Dosis previa; 30 y 45 minutos; y 1, 2, 4, 8, 24 y 30 horas
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Área bajo la curva (AUC) de oxaliplatino para pacientes con carcinomatosis peritoneal después de la administración de PIPAC
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Dosis previa; 30 y 45 minutos; y 1, 2, 4, 8, 24 y 30 horas
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Respuesta clínica de PIPAC con oxaliplatino en combinación con nivolumab IV según Peritoneal Cancer Index (PCI)
Periodo de tiempo: 1-2 años
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1-2 años
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Respuesta patológica de PIPAC con oxaliplatino en combinación con nivolumab IV según Peritoneal Regression Grade Scoring (PRGS) System
Periodo de tiempo: 1-2 años
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1-2 años
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Concentración máxima (Cmax) de oxaliplatino y en combinación con nivolumab IV administrado a través de PIPAC utilizando sangre extraída del paciente.
Periodo de tiempo: Predosis, 30 minutos, 1 y 30 horas
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Concentración máxima (Cmax) de oxaliplatino y en combinación con nivolumab IV para pacientes con carcinomatosis peritoneal después de la administración de PIPAC.
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Predosis, 30 minutos, 1 y 30 horas
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Vida media (t1/2) de oxaliplatino y en combinación con nivolumab IV administrado a través de PIPAC utilizando sangre extraída del paciente.
Periodo de tiempo: Predosis, 30 minutos, 1 y 30 horas
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Vida media (t1/2) de oxaliplatino y en combinación con nivolumab IV para pacientes con carcinomatosis peritoneal después de la administración de PIPAC.
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Predosis, 30 minutos, 1 y 30 horas
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Área bajo la curva (AUC) de oxaliplatino y en combinación con nivolumab IV administrado a través de PIPAC usando sangre extraída del paciente.
Periodo de tiempo: Predosis, 30 minutos, 1 y 30 horas
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Área bajo la curva (AUC) de oxaliplatino y en combinación con nivolumab IV para pacientes con carcinomatosis peritoneal después de la administración de PIPAC
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Predosis, 30 minutos, 1 y 30 horas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jimmy So, MBChB, National University Hospital, Singapore
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Solass W, Kerb R, Murdter T, Giger-Pabst U, Strumberg D, Tempfer C, Zieren J, Schwab M, Reymond MA. Intraperitoneal chemotherapy of peritoneal carcinomatosis using pressurized aerosol as an alternative to liquid solution: first evidence for efficacy. Ann Surg Oncol. 2014 Feb;21(2):553-9. doi: 10.1245/s10434-013-3213-1. Epub 2013 Sep 5.
- Demtroder C, Solass W, Zieren J, Strumberg D, Giger-Pabst U, Reymond MA. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy with oxaliplatin in colorectal peritoneal metastasis. Colorectal Dis. 2016 Apr;18(4):364-71. doi: 10.1111/codi.13130.
- Ishigami H, Kitayama J, Kaisaki S, Hidemura A, Kato M, Otani K, Kamei T, Soma D, Miyato H, Yamashita H, Nagawa H. Phase II study of weekly intravenous and intraperitoneal paclitaxel combined with S-1 for advanced gastric cancer with peritoneal metastasis. Ann Oncol. 2010 Jan;21(1):67-70. doi: 10.1093/annonc/mdp260. Epub 2009 Jul 15.
- Solass W, Hetzel A, Nadiradze G, Sagynaliev E, Reymond MA. Description of a novel approach for intraperitoneal drug delivery and the related device. Surg Endosc. 2012 Jul;26(7):1849-55. doi: 10.1007/s00464-012-2148-0. Epub 2012 May 12.
- Solass W, Herbette A, Schwarz T, Hetzel A, Sun JS, Dutreix M, Reymond MA. Therapeutic approach of human peritoneal carcinomatosis with Dbait in combination with capnoperitoneum: proof of concept. Surg Endosc. 2012 Mar;26(3):847-52. doi: 10.1007/s00464-011-1964-y. Epub 2011 Nov 1.
- Robella M, Vaira M, De Simone M. Safety and feasibility of pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) associated with systemic chemotherapy: an innovative approach to treat peritoneal carcinomatosis. World J Surg Oncol. 2016 Apr 29;14:128. doi: 10.1186/s12957-016-0892-7.
- Kim G, Tan HL, Chen E, Teo SC, Jang CJM, Ho J, Ang Y, Ngoi NYL, Chee CE, Lieske B, Shabbir A, Wang LZ, So JBY, Yong WP. Study protocol: phase 1 dose escalating study of Pressurized Intra-Peritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) with oxaliplatin in peritoneal metastasis. Pleura Peritoneum. 2018 Aug 29;3(3):20180118. doi: 10.1515/pp-2018-0118. eCollection 2018 Sep 1.
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
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- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Enfermedades Peritoneales
- Neoplasias del Sistema Digestivo
- Neoplasias Abdominales
- Carcinoma
- Neoplasias Peritoneales
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Inhibidores de puntos de control inmunitarios
- Oxaliplatino
- Nivolumab
Otros números de identificación del estudio
- DSRB 2016/01088
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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