奥沙利铂加压腹膜内气雾剂化疗 (PIPAC) 治疗腹膜癌患者 (PIPAC)
奥沙利铂加压腹膜内气雾剂化疗 (PIPAC) 的 1 期研究。加压腹膜内气雾剂化疗 (PIPAC) 与奥沙利铂联合纳武单抗治疗腹膜癌患者 (PIANO) 的第 1 期研究
PIPAC 是一种涉及使用创新概念进行腹膜内化疗的程序，该概念通过利用气体和压力的物理特性来提高疗效。 化疗药物将以雾化形式递送。 这导致药物的优异分布和渗透深度。
本研究旨在确定含奥沙利铂的 PIPAC 的安全性和耐受性。 它可能为腹膜癌患者提供一种新颖而有效的治疗选择，这些患者目前在全身化疗方面的选择有限，而且预期寿命和生活质量都很差。
迄今为止，大多数试验使用 PIPAC 顺铂联合多柔比星，或单独使用奥沙利铂，并且全球范围内正在进行更多研究。
静脉内 (IV) nivolumab 已被批准用于治疗常规化疗后进行性胃癌。 PIPAC 联合 nivolumab 可能具有改善腹膜疾病患者的免疫激活和对免疫检查点抑制的反应的潜力。
因此，我们建议对我们的试验方案进行修正，以增加第二个队列（队列 2）来研究 PIPAC 奥沙利铂和静脉注射纳武单抗联合用药的安全性和耐受性。
研究概览
详细说明
胃癌是第 5 大最常见的癌症（每年 100 万发病率），也是全球癌症相关死亡的第三大原因（每年 740,000 人死亡）。 不可切除的胃癌与较差的 5 年生存率 (< 30%) 相关，因为它出现较晚，大约 50% 的患者被诊断为晚期，中位生存期约为 12 个月。 晚期胃癌患者的治疗主要依靠双联或三联化疗，但结果往往受到侵略性方案严重副作用的限制。 非常需要具有减少副作用的新型有效治疗来改善临床结果。
众所周知，腹膜疾病难以治疗。 对于经组织学证实无法切除或复发的胃癌患者，腹膜细胞学检查局限于腹膜和/或癌细胞，腹腔内 (IP) 紫杉醇联合全身化疗似乎很有希望。 然而，在日本进行的一项 III 期试验（PHOENIX-GC 试验）比较了 IP 方案联合全身化疗与单独全身治疗的效果，并未显示 IP 方案有任何优势。
PIPAC 是一种创新的腹腔内化疗概念，它通过利用气体和压力的物理特性来提高疗效。 这导致药物的优异分布和渗透深度。 最近对 1810 PIPAC 程序的 45 项临床研究进行的系统回顾显示，胃癌的缓解率为 50-91%（中位生存期为 8 至 15 个月），结直肠癌的缓解率为 71-86%（中位生存期为 16 个月）。
迄今为止，大多数使用 PIPAC 的 II 期试验都涉及使用顺铂和多柔比星或奥沙利铂。 奥沙利铂是一种获批用于全身化疗的药物，也有充分的文献记载，也可以通过腹膜内高温化疗 (HIPEC) 进行腹膜内给药。 这使得它在早期研究中成为 PIPAC 的有利代理。 迄今为止，文献中用于 PIPAC 的奥沙利铂剂量被任意设定为 92 mg/m2，这大约是 HIPEC 中所用药物浓度的 80%。 此外，这些研究是针对近期或同时接受过全身化疗的患者进行的，这可能会使对副作用和安全性的解释变得难以解释。
在本研究的队列 1 中，我们打算通过评估剂量限制毒性和不良事件概况来确定 PIPAC 与奥沙利铂的安全性和耐受性。
使用检查点抑制剂的癌症免疫疗法作为单一疗法以及与多种癌症类型的其他免疫疗法或常规化学疗法相结合，已证明具有临床活性和生存益处。 Nivolumab 已被证明在转移性胃癌的三线治疗中比安慰剂具有总生存获益，反应率为 11%。 在 CheckMate032 试验中，nivolumab 联合或不联合 ipilumumab 显示出持久的反应和长期生存。 纳武单抗单独给药，剂量为 3 毫克/千克，有 12% 的反应率。
据推测，将 PIPAC 递送到腹膜组织深处可能会影响肿瘤微环境并可能释放新抗原，这将通过免疫检查点抑制改善临床结果。 因此，我们提议对我们的试验方案进行修正，以增加第二个队列（队列 2），以将这一 I 期概念验证研究与 nivolumab 结合起来。
目的是通过评估剂量限制毒性和不良事件概况来确定 PIPAC 奥沙利铂的安全性和耐受性。 对于队列 2，共同主要终点是 PIPAC 奥沙利铂和 IV nivolumab 组合的安全性和有效性。 将根据不良事件、严重不良事件、因毒性而停止治疗来评估安全性。 将根据具有 6 个月治疗失败时间 (TTF) 的患者百分比来评估疗效。 TTF 被定义为从治疗开始到因疾病进展、治疗毒性和死亡而停止治疗的间隔。 次要目标是评估 PIPAC 奥沙利铂的临床和病理反应，以及确定通过 PIPAC 给药的奥沙利铂的药代动力学特征。 还将确定联合治疗的临床和病理反应。 将评估生活质量。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
队列 1 的纳入标准：
- 腹膜细胞学/组织学上有腹膜转移的胃癌患者。
- 拒绝、无法耐受或已完成至少 1 线全身化疗的患者。
- 在 PIPAC 之前完成化疗/靶向治疗 > 21 天或至少 5 个半衰期（或较长者）的患者。
- 年龄 > 21 岁。
- Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态 0-1。
- 足够的骨髓功能（中性粒细胞计数 >1500/mm3，血红蛋白 >8.0 g/dl 和血小板计数 >100 000/mm3）。
- 足够的肝功能（胆红素、AST/ALT 在正常上限内）
- 足够的肾功能（血清肌酐在正常上限内）
- 预期生存期 >3 个月
- 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施。
队列 1 的排除标准：
- 在多学科肿瘤委员会讨论后，由研究小组决定是否为主要的腹膜外转移
- 根据 RECIST 指南 VI.I 对全身化疗反应良好，对全身化疗完全或部分反应。
- 已知对奥沙利铂过敏
- 在过去 5 年内诊断出与当前腹膜癌无关的既往恶性肿瘤
- 除黑色素瘤外还患有治疗过的皮肤癌的患者可能包括在内。
- 拒绝使用适当避孕方法的具有生育潜力的患者（包括男性患者）
- 研究者认为将患者排除在研究之外的重大疾病或病症
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
- 怀孕或哺乳期女性
队列 2 的纳入标准：
- 腹膜细胞学/组织学上有腹膜转移的胃癌患者，奥沙利铂被认为是腹膜原发癌的标准治疗。
- 拒绝、无法耐受或已完成至少 1 线全身化疗的患者
- 在 PIPAC 之前已完成化疗/靶向治疗 > 21 天或至少 5 个半衰期（或较长者）的患者
- 患者必须已从先前化疗、放疗或手术的所有可逆治疗毒性中恢复（≤ 1 级）。
- 年龄≥21岁
- Eastern Cooperative Oncology Group 绩效状态 0-1
- 足够的骨髓功能（中性粒细胞计数≥1500/mm3，血红蛋白≥8.0 g/dl和血小板计数≥100 000/mm3）
- 足够的肝功能（胆红素≤1.5x ULN（正常上限）和AST / ALT≤3x ULN或≤5x ULN存在肝转移）
- 足够的肾功能（血清肌酐≤1.5x ULN）
- 预期生存期 >3 个月
- 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施。
队列 2 的排除标准：
- 在多学科肿瘤委员会讨论后，由研究小组决定是否为主要的腹膜外转移
- 既往接受过 nivolumab 或 PD-/L1 阻断治疗的患者
- 具有空腔内脏穿孔或即将穿孔的临床或影像学证据的患者，包括但不限于胃、小肠、结肠、胆囊。 决定将由研究团队在咨询多学科肿瘤委员会或必要的专家后酌情决定
- 根据 RECIST 指南 VI.I 对全身化疗反应良好，对全身化疗完全或部分反应。
- 需要疾病改善疗法的活动性自身免疫性疾病。
- 同时进行高于生理剂量的全身类固醇治疗（相当于每天 10 毫克泼尼松龙），治疗急性疾病（例如 哮喘恶化，或用于 CT 扫描）
- 任何形式的活动性原发性或继发性免疫缺陷。
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、不受控制的高血压（收缩压 >160 mmHg 和/或舒张压 >100 mmHg）、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗塞/脑血管事件（≤ 6 个月前）进入研究）、心律失常或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性、长期全身免疫抑制剂或皮质类固醇以及活动性病毒性肝炎。
- 已知对奥沙利铂过敏
- 既往恶性肿瘤与过去 2 年诊断的当前腹膜癌无关
- 除黑色素瘤外还患有治疗过的皮肤癌的患者可能包括在内。
- 拒绝使用适当避孕方法的具有生育潜力的患者（包括男性患者）
- 研究者认为将患者排除在研究之外的重大疾病或病症
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
- 怀孕或哺乳期女性
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他：奥沙利铂
奥沙利铂 3+3 剂量递增 这是一项单臂 I 期试验，采用 3 + 3 剂量递增和队列扩展设计，评估使用奥沙利铂的 PIPAC 的安全性和耐受性。 奥沙利铂的预先计划剂量水平为 45mg/m2（队列 1）、60mg/m2（队列 2）、90mg/m2（队列 3）、120mg/m2（队列 4）和 150mg/m2（队列 5） PIPAC。 将招募连续的患者队列（3 名参与者/队列）并开始使用固定剂量的奥沙利铂。 该方案规定队列 1 每 6 周一次使用奥沙利铂 45mg/m2。剂量递增持续进行，直到在三分之一的参与者中观察到剂量限制性毒性 (DLT)。 如果没有发生 DLT，下一个队列将在下一个计划的剂量水平上招募。 如果队列中出现 1 例 DLT，则另外 3 例患者将接受相同剂量水平的治疗。 奥沙利铂每 6 周一次，IV 纳武单抗每 2 周一次 PIPAC 奥沙利铂 90mg/m2 每 6 周一次，IV 纳武单抗 240mg 每 2 周一次 |
本研究作为前瞻性单臂 I 期试验开始，采用 3 + 3 剂量递增评估腹膜癌患者使用奥沙利铂进行 PIPAC 的安全性和耐受性。
PIPAC 奥沙利铂 90mg/m2 在我们的队列 1 研究中耐受性良好。
因此，我们添加了第二个队列（队列 2），该队列将每 6 周 90 毫克/平方米的 PIPAC 奥沙利铂与每 2 周 240 毫克静脉注射纳武单抗相结合，以评估联合治疗的安全性和耐受性。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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通过监测接受 PIPAC 的患者的不良事件概况，使用奥沙利铂的 PIPAC 安全概况
大体时间：1至2年
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1至2年
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通过监测剂量限制毒性对 PIPAC 与奥沙利铂的耐受性
大体时间：1-2年
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1-2年
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通过监测接受 PIPAC 的患者的不良事件情况，PIPAC 与奥沙利铂联合 IV nivolumab 的安全性概况
大体时间：1-2年
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1-2年
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通过监测剂量限制毒性，PIPAC 与奥沙利铂联合 IV nivolumab 的耐受性
大体时间：1-2年
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1-2年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据腹膜癌指数 (PCI)，PIPAC 与奥沙利铂的临床反应
大体时间：1-2年
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1-2年
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根据腹膜回归分级评分 (PRGS) 系统，PIPAC 与奥沙利铂的病理反应
大体时间：1-2年
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1-2年
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使用从患者身上抽取的血液通过 PIPAC 给予奥沙利铂的最大浓度 (Cmax)。
大体时间：给药前； 30 和 45 分钟；和 1、2、4、8、24 和 30 小时
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PIPAC 给药后腹膜转移癌患者奥沙利铂的最大浓度 (Cmax)。
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给药前； 30 和 45 分钟；和 1、2、4、8、24 和 30 小时
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使用从患者身上抽取的血液通过 PIPAC 给药的奥沙利铂的半衰期 (t1/2)。
大体时间：给药前； 30 和 45 分钟；和 1、2、4、8、24 和 30 小时
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PIPAC 给药后腹膜转移癌患者奥沙利铂的半衰期 (t1/2)。
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给药前； 30 和 45 分钟；和 1、2、4、8、24 和 30 小时
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使用从患者身上抽取的血液通过 PIPAC 给予奥沙利铂的曲线下面积 (AUC)。
大体时间：给药前； 30 和 45 分钟；和 1、2、4、8、24 和 30 小时
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PIPAC给药后奥沙利铂治疗腹膜癌患者的曲线下面积（AUC）
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给药前； 30 和 45 分钟；和 1、2、4、8、24 和 30 小时
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根据腹膜癌指数 (PCI)，PIPAC 与奥沙利铂联合静脉注射纳武单抗的临床反应
大体时间：1-2年
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1-2年
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根据腹膜回归分级评分 (PRGS) 系统，PIPAC 与奥沙利铂联合静脉注射纳武单抗的病理反应
大体时间：1-2年
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1-2年
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奥沙利铂的最大浓度 (Cmax) 以及与 IV nivolumab 的组合使用从患者身上抽取的血液通过 PIPAC 给药。
大体时间：给药前、30 分钟、1 小时和 30 小时
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奥沙利铂的最大浓度 (Cmax) 以及与 IV nivolumab 联合用于 PIPAC 给药后腹膜癌转移患者。
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给药前、30 分钟、1 小时和 30 小时
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奥沙利铂的半衰期 (t1/2) 以及与 IV nivolumab 的组合使用从患者身上抽取的血液通过 PIPAC 给药。
大体时间：给药前、30 分钟、1 小时和 30 小时
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奥沙利铂的半衰期 (t1/2) 以及与 IV nivolumab 联合用于 PIPAC 给药后腹膜癌转移患者。
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给药前、30 分钟、1 小时和 30 小时
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奥沙利铂的曲线下面积 (AUC) 以及与 IV nivolumab 的组合使用从患者身上抽取的血液通过 PIPAC 给药。
大体时间：给药前、30 分钟、1 小时和 30 小时
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奥沙利铂和 IV 纳武单抗联合治疗 PIPAC 给药后腹膜转移患者的曲线下面积 (AUC)
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给药前、30 分钟、1 小时和 30 小时
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Jimmy So, MBChB、National University Hospital, Singapore
出版物和有用的链接
一般刊物
- Solass W, Kerb R, Murdter T, Giger-Pabst U, Strumberg D, Tempfer C, Zieren J, Schwab M, Reymond MA. Intraperitoneal chemotherapy of peritoneal carcinomatosis using pressurized aerosol as an alternative to liquid solution: first evidence for efficacy. Ann Surg Oncol. 2014 Feb;21(2):553-9. doi: 10.1245/s10434-013-3213-1. Epub 2013 Sep 5.
- Demtroder C, Solass W, Zieren J, Strumberg D, Giger-Pabst U, Reymond MA. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy with oxaliplatin in colorectal peritoneal metastasis. Colorectal Dis. 2016 Apr;18(4):364-71. doi: 10.1111/codi.13130.
- Ishigami H, Kitayama J, Kaisaki S, Hidemura A, Kato M, Otani K, Kamei T, Soma D, Miyato H, Yamashita H, Nagawa H. Phase II study of weekly intravenous and intraperitoneal paclitaxel combined with S-1 for advanced gastric cancer with peritoneal metastasis. Ann Oncol. 2010 Jan;21(1):67-70. doi: 10.1093/annonc/mdp260. Epub 2009 Jul 15.
- Solass W, Hetzel A, Nadiradze G, Sagynaliev E, Reymond MA. Description of a novel approach for intraperitoneal drug delivery and the related device. Surg Endosc. 2012 Jul;26(7):1849-55. doi: 10.1007/s00464-012-2148-0. Epub 2012 May 12.
- Solass W, Herbette A, Schwarz T, Hetzel A, Sun JS, Dutreix M, Reymond MA. Therapeutic approach of human peritoneal carcinomatosis with Dbait in combination with capnoperitoneum: proof of concept. Surg Endosc. 2012 Mar;26(3):847-52. doi: 10.1007/s00464-011-1964-y. Epub 2011 Nov 1.
- Robella M, Vaira M, De Simone M. Safety and feasibility of pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) associated with systemic chemotherapy: an innovative approach to treat peritoneal carcinomatosis. World J Surg Oncol. 2016 Apr 29;14:128. doi: 10.1186/s12957-016-0892-7.
- Kim G, Tan HL, Chen E, Teo SC, Jang CJM, Ho J, Ang Y, Ngoi NYL, Chee CE, Lieske B, Shabbir A, Wang LZ, So JBY, Yong WP. Study protocol: phase 1 dose escalating study of Pressurized Intra-Peritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) with oxaliplatin in peritoneal metastasis. Pleura Peritoneum. 2018 Aug 29;3(3):20180118. doi: 10.1515/pp-2018-0118. eCollection 2018 Sep 1.
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研究主要日期
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初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
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奥沙利铂的临床试验
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