Zobrazování magnetickou rezonancí: Okno k antracyklinové toxicitě

Jedná se o pilotní studii s popisným designem studie.

Antracykliny indukovaná pozdní kardiotoxicita, definovaná jako abnormální nálezy na echokardiografii, se objevila u 57 % dětí, které přežily rakovinu. Sériové monitorování srdeční funkce pomocí echokardiografie detekuje srdeční toxicitu pouze tehdy, když je již mnoho kardiomyocytů poškozeno. Vzhledem k nedostatku důkazů na podporu spolehlivosti sérových markerů kardiotoxicity mnozí doporučují upravit dávku antracyklinů pouze v případě, že echokardiograficky existují objektivní důkazy o dysfunkci myokardu. Tento přístup by mohl být zodpovědný za zvyšující se frekvenci dilatační kardiomyopatie vyskytující se 10-15 let po léčbě. Neinvazivní zobrazovací metody jsou tedy kriticky potřebné k přesnější detekci kardiotoxických změn u dětí užívajících antracykliny. CMRI se stala zlatým standardem pro hodnocení a kvantifikaci komorových objemů, hmoty myokardu a globální a regionální funkce stěny. CMRI také umožňuje morfologickou analýzu myokardu, stejně jako detekci a charakterizaci patologického myokardu. V této studii proto výzkumník navrhuje použít sériové parametry MRI ve spojení s baterií sérologických markerů, získaných v intervalech určených kumulativní dávkou antracyklinu, ke sledování změn systolické funkce během chemoterapie a jeden rok po ukončení chemoterapie. Výzkumník použije kombinaci sérového srdečního biomarkeru zánětu (CRP), poškození myocytů (troponin, kaspázy), srdečního selhání (BNP) a remodelace extracelulární matrix (PICP, CITP, kostní alkalická fosfatáza, MMP, TIMP). Zkoušející pak koreluje tyto nálezy s CMRI parametry dysfunkce myocytů. Výsledky budou porovnány se standardní echokardiografií. Výzkumník předpovídá, že CMRI je lepším indikátorem časné antracyklinové kardiotoxicity u dětí se solidními nádory a hematologickými malignitami.

Pacienti ve věku 9 let nebo starší, s nově diagnostikovaným maligním onemocněním, u kterého se předpokládá, že budou dostávat vysoké dávky antracyklinů jako součást chemoterapie (jako jsou, ale bez omezení na, solidní nádory, vysoce riziková akutní lymfocytární leukémie, akutní myeloidní leukémie, a lymfomy) budou pozváni k účasti ve studii.

Specifický cíl 1: Použití CMRI k detekci okultní asymptomatické kardiotoxicity v průběhu času a ve vztahu ke kumulativní dávce u pediatrických pacientů s rakovinou léčených antracykliny.

Specifický cíl 2: Kvantifikace profilu sérologického biomarkeru pro několik funkčních drah včetně zánětlivé kaskády, drah remodelace MMP/TIMP, signalizace, buněčné životaschopnosti a domén růstu v čase a ve vztahu ke kumulativní dávce u pediatrických pacientů s rakovinou léčených antracykliny.

Specifický cíl 3: Porovnat změny v čase detekované pomocí CMRI a sérologických markerů srdeční toxicity s echokardiografickými ukazateli systolické a diastolické funkce a určit jejich schopnost samostatně nebo v kombinaci předpovídat osvobození od dysfunkce levé komory definované jako změna ejekční frakce po jednom roce po chemoterapii.

Tyto cíle ověří hypotézu, že CMR zobrazení a sérologické biomarkery zánětu, apoptózy a progresivní remodelace extracelulární matrix budou předcházet echokardiografickým ukazatelům systolické a diastolické funkce u dětí, které dostávají vysoké dávky antracyklinů jako součást jejich chemoterapeutického protokolu.

Měření výsledků studie

Edém myokardu v akutní fázi měřený následujícími parametry:

• Zvýšená hmota myokardu.
• Ohniskové oblasti s vysokou intenzitou signálu T2 vážené spinové echo zobrazování a opožděné zesílení myokardu. Významné zlepšení bude definováno jako zvýšení intenzity signálu o více než dvě standardní odchylky nad průměrnou hodnotu vzdáleného normálního myokardu.
• Prodloužený relaxační čas myokardu T2 v myokardu ve srovnání s výchozí hodnotou, měřeno technikou mapování T2
• Změny v relaxačním čase myokardu T1 v myokardu před a po kontrastu ve srovnání s výchozí hodnotou, jak bylo měřeno technikou mapování T1 (Modified Look-Locker inversion recovery – MOLLI). Myocardial T1 (msc).
• Snížení namáhání myokardu a rychlosti namáhání ve srovnání se základními výpočty: Obvodové napětí střední stěny levé komory (ECC), Maximální podélné napětí levé komory (ELL).
• Pokles T2* myokardu svědčící o přítomnosti železa v myokardu (odráží komplexy antracyklin-Fe) (ms).
• Byly měřeny následující markery: Dráha matrice/fibrózy:

Plazmatické hladiny MMP (všechny rozpustné typy MMP) a TIMP (všechny 4 TIMP); Zánětlivá doména: cytokiny (TNFα, interleukiny, interferon gama (IFNG), TGF β2, TGF βII)), cytokinové receptory (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-2Rα/CD25 4R, siL-6R, Endoglin); Signální dráha: růstové faktory (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFβ1, IGF-1;). Změny v regionální funkci myokardu a elevace sérologických markerů mohou předpovídat ztrátu dysfunkce levé komory definované jako ejekční frakce ≥55 % po 1 roce.

Pro tuto studii budou provedeny následující testy a postupy:

1. CMRI testy
2. Krevní testy
3. Echokardiogramy

Budou provedeny tyto výše uvedené testy:

1. Před nebo před kumulativní dávkou antracyklinů = 60 mg/m2

2. Kumulativní dávky antracyklinu:

   • 125-175 mg/m2
   • 200-250 mg/m2
   • 275-325 mg/m2
   • Po maximální léčbě antracykliny
   • Jeden rok po dokončení maximální antracyklinové terapie

Krevní testy, které se provádějí, jsou:

Dráha matrice/fibrózy: Plazmatické hladiny MMP (všechny rozpustné typy MMP) a TIMP (všechny 4 TIMP); Zánětlivá doména: cytokiny (TNFα, interleukiny, interferon gama (IFNG), TGF β2, TGF βII)), Cytokinové receptory (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-2Rα/CD25, siLα/CD2 4R, siL-6R, Endoglin); Signální dráha: růstové faktory (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFβ1, IGF-1;