Imagerie par résonance magnétique : une fenêtre sur la toxicité des anthracyclines

Il s'agit d'une étude pilote avec un plan d'étude descriptif.

Une cardiotoxicité tardive induite par l'anthracycline, définie en termes de résultats anormaux à l'échocardiographie, a été signalée chez 57 % des survivants d'un cancer infantile. La surveillance en série de la fonction cardiaque au moyen d'une échocardiographie ne détecte la toxicité cardiaque que lorsque de nombreux cardiomyocytes ont déjà été endommagés. Compte tenu du manque de preuves pour étayer la fiabilité des marqueurs sériques de cardiotoxicité, beaucoup recommandent de modifier la dose d'anthracyclines uniquement lorsqu'il existe des preuves objectives de dysfonctionnement myocardique par échocardiographie. Cette approche pourrait être responsable de la fréquence croissante des cardiomyopathies dilatées survenant 10 à 15 ans après le traitement. Des méthodes d'imagerie non invasives sont donc indispensables pour détecter plus précisément les changements cardiotoxiques chez les enfants recevant des anthracyclines. CMRI est devenu l'étalon-or pour l'évaluation et la quantification des volumes ventriculaires, de la masse myocardique et de la fonction de paroi globale et régionale. CMRI permet également l'analyse morphologique du myocarde ainsi que la détection et la caractérisation du myocarde pathologique. Dans cette étude, l'investigateur propose donc d'utiliser des paramètres IRM en série en association avec une batterie de marqueurs sérologiques, obtenus à des intervalles déterminés par la dose cumulée d'anthracycline, pour suivre l'évolution de la fonction systolique pendant la chimiothérapie et un an après la fin de la chimiothérapie. L'investigateur utilisera une combinaison d'un biomarqueur cardiaque sérique de l'inflammation (CRP), d'une lésion des myocytes (troponine, caspases), d'une insuffisance cardiaque (BNP) et d'un remodelage de la matrice extracellulaire (PICP, CITP, Bone Alkaline Phosphatase, MMPs, TIMPs). L'investigateur corrélera ensuite ces résultats avec les paramètres CMRI du dysfonctionnement des myocytes. Les résultats seront comparés à l'échocardiographie standard. L'investigateur prédit que l'IRMC est un meilleur indicateur de la cardiotoxicité précoce des anthracyclines chez les enfants atteints de tumeurs solides et d'hémopathies malignes.

Les patients âgés de 9 ans ou plus, nouvellement diagnostiqués avec une tumeur maligne qui devraient recevoir des anthracyclines à forte dose dans le cadre de leur chimiothérapie (comme, mais sans s'y limiter, les tumeurs solides, la leucémie lymphoïde aiguë à haut risque, la leucémie myéloïde aiguë, et lymphomes) seront invités à participer à l'étude.

Objectif spécifique 1 : Utiliser l'IRMC pour détecter la cardiotoxicité asymptomatique occulte au fil du temps et en relation avec la dose cumulée chez les patients pédiatriques atteints de cancer traités avec des anthracyclines.

Objectif spécifique 2 : Quantifier le profil de biomarqueurs sérologiques pour plusieurs voies fonctionnelles, y compris la cascade inflammatoire, les voies de remodelage MMP/TIMP, la signalisation, la viabilité cellulaire et les domaines de croissance au fil du temps et par rapport à la dose cumulée chez les patients pédiatriques atteints de cancer traités avec des anthracyclines.

Objectif spécifique 3 : Comparer les changements dans le temps détectés par l'IRMC et les marqueurs sérologiques de toxicité cardiaque aux indices échocardiographiques de la fonction systolique et diastolique et déterminer leur capacité, seuls ou en combinaison, à prédire l'absence de dysfonctionnement ventriculaire gauche défini comme un changement de la fraction d'éjection à un an post chimiothérapie.

Ces objectifs testeront l'hypothèse selon laquelle l'imagerie CMR et les biomarqueurs sérologiques de l'inflammation, de l'apoptose et du remodelage progressif de la matrice extracellulaire précéderont les indices échocardiographiques de la fonction systolique et diastolique chez les enfants recevant des anthracyclines à forte dose dans le cadre de leur protocole de chimiothérapie.

Mesures des résultats de l'étude

Œdème myocardique en phase aiguë mesuré par les paramètres suivants :

• Augmentation de la masse myocardique.
• Zones focales d'imagerie par écho de spin pondérée en T2 à haute intensité de signal et rehaussement retardé du myocarde. Une amélioration significative sera définie comme une augmentation de l'intensité du signal supérieure à deux écarts-types au-dessus de la valeur moyenne du myocarde normal à distance.
• Augmentation du temps de relaxation myocardique T2 dans le myocarde par rapport à la ligne de base, tel que mesuré par la technique de cartographie T2
• Changements du temps de relaxation myocardique T1 dans le myocarde avant et après le contraste par rapport à la ligne de base, mesurés par la technique de cartographie T1 (Modified Look-Locker inversion recovery (MOLLI). Myocarde T1 (msc).
• Diminution de la contrainte myocardique et du taux de contrainte par rapport aux calculs de base : contrainte circonférentielle ventriculaire gauche (ECC) de la paroi médiane, contrainte ventriculaire gauche longitudinale maximale (ELL).
• Diminution du T2* myocardique indiquant la présence de fer dans le myocarde (reflétant les complexes anthracycline-Fe)(ms).
• Les marqueurs suivants ont été mesurés : Voie Matrice/Fibrose :

Niveaux plasmatiques de MMP (tous les types de MMP solubles) et de TIMP (tous les 4 TIMP); Domaine inflammatoire : cytokines (TNFα, interleukines, interféron gamma (IFNG), TGF β2, TGF βII)), récepteurs des cytokines (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-2Rα/CD25, siL- 4R, siL-6R, Endogline); Voie de signalisation : facteurs de croissance (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFβ1, IGF-1 ;). Les modifications de la fonction myocardique régionale et l'élévation des marqueurs sérologiques peuvent prédire l'absence de dysfonction ventriculaire gauche définie comme une fraction d'éjection ≥ 55 % à 1 an.

Les tests et procédures suivants seront effectués pour cette étude :

1. Tests CMRI
2. Des analyses de sang
3. Échocardiogrammes

Ces tests notés ci-dessus seront effectués :

1. Avant ou avant la dose cumulée d'anthracyclines = 60 mg/m2

2. Doses cumulées d'anthracyclines :

   • 125-175 mg/m2
   • 200-250 mg/m2
   • 275-325 mg/m2
   • Après un traitement maximal aux anthracyclines
   • Un an après la fin du traitement maximal aux anthracyclines

Les analyses de sang effectuées sont :

Voie matrice/fibrose : niveaux plasmatiques de MMP (tous les types de MMP solubles) et de TIMP (tous les 4 TIMP) ; Domaine inflammatoire : cytokines (TNFα, interleukines, interféron gamma (IFNG), TGF β2, TGF βII)), récepteurs des cytokines (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1- RII/sCD121b, siL-2Rα/CD25, siL- 4R, siL-6R, Endogline); Voie de signalisation : facteurs de croissance (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFβ1, IGF-1 ;