Magneettiresonanssikuvaus: ikkuna antrasykliinin myrkyllisyyteen

Tämä on pilottitutkimus, jossa on kuvaava tutkimussuunnitelma.

Antrasykliinin aiheuttamaa myöhään alkavaa kardiotoksisuutta, joka määritellään kaikukardiografian epänormaaleina löydöksinä, on raportoitu esiintyvän 57 %:lla lasten syövästä selviytyneistä. Sydämen toiminnan sarjaseuranta kaikukardiografialla havaitsee sydäntoksisuuden vasta, kun monet sydänlihassoluista ovat jo vaurioituneet. Koska kardiotoksisuuden seerumimarkkereiden luotettavuutta tukevien todisteiden puuttuminen johtuu, monet suosittelevat antrasykliinien annoksen muuttamista vain, jos sydämen sydämen toimintahäiriöstä on objektiivista näyttöä kaikukardiografilla. Tämä lähestymistapa saattaa olla vastuussa laajentuneen kardiomyopatian lisääntymisestä 10–15 vuotta hoidon jälkeen. Ei-invasiivisia kuvantamismenetelmiä tarvitaan siis kriittisemmin kardiotoksisten muutosten havaitsemiseksi tarkemmin antrasykliinejä saavilla lapsilla. CMRI:stä on tullut kultainen standardi kammioiden tilavuuden, sydänlihaksen massan sekä maailmanlaajuisen ja alueellisen seinämän toiminnan arvioinnissa ja kvantifiointissa. CMRI mahdollistaa myös sydänlihaksen morfologisen analyysin sekä patologisen sydänlihaksen havaitsemisen ja karakterisoinnin. Tässä tutkimuksessa tutkija ehdottaa siksi sarja-MRI-parametrien käyttämistä yhdessä sarjan serologisia markkereita, jotka saadaan kumulatiivisen antrasykliiniannoksen määräämin välein, systolisen toiminnan muutosten seuraamiseksi kemoterapian aikana ja vuoden kuluttua kemoterapian päättymisestä. Tutkija käyttää seerumin sydämen tulehduksen biomarkkerin (CRP), myosyyttivaurion (troponiini, kaspaasit), sydämen vajaatoiminnan (BNP) ja solunulkoisen matriisin uudelleenmuodostumisen (PICP, CITP, luun alkalinen fosfataasi, MMP:t, TIMP:t) yhdistelmää. Sitten tutkija korreloi nämä havainnot myosyyttien toimintahäiriön CMRI-parametreihin. Tuloksia verrataan tavalliseen kaikukardiografiaan. Tutkija ennustaa, että CMRI on parempi osoitus antrasykliinin varhaisesta kardiotoksisuudesta lapsilla, joilla on kiinteitä kasvaimia ja hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia.

9-vuotiaat tai sitä vanhemmat potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu pahanlaatuinen kasvain, jonka odotetaan saavan suuria annoksia antrasykliinejä osana kemoterapiaa (kuten, mutta ei rajoittuen, kiinteät kasvaimet, suuren riskin akuutti lymfosyyttinen leukemia, akuutti myelooinen leukemia, ja lymfoomat) kutsutaan osallistumaan tutkimukseen.

Erityinen tavoite 1: CMRI:n käyttö okkulttisen oireettoman kardiotoksisuuden havaitsemiseksi ajan kuluessa ja suhteessa kumulatiiviseen annokseen antrasykliineillä hoidetuilla lapsisyöpäpotilailla.

Erityinen tavoite 2: Kvantitoida serologinen biomarkkeriprofiili useille toiminnallisille reiteille, mukaan lukien tulehduskaskadi, MMP/TIMP-remodeling-reitit, signalointi, solujen elinkelpoisuus ja kasvualueet ajan myötä ja suhteessa kumulatiiviseen annokseen antrasykliineillä hoidetuilla lapsisyöpäpotilailla.

Erityinen tavoite 3: Vertaa CMRI:llä ja serologisilla sydäntoksisuuden merkkiaineilla havaittuja muutoksia ajan mittaan systolisen ja diastolisen toiminnan kaikukardiografisiin indekseihin ja määrittää niiden kyky yksin tai yhdessä ennustaa vapautumista vasemman kammion toimintahäiriöstä, joka määritellään ejektiofraktion muutokseksi vuoden kuluttua kemoterapian jälkeen.

Nämä tavoitteet testaavat hypoteesia, jonka mukaan CMR-kuvantaminen ja tulehduksen, apoptoosin ja progressiivisen solunulkoisen matriisin uudelleenmuodostumisen serologiset biomarkkerit edeltävät systolisen ja diastolisen toiminnan kaikukardiografisia indeksejä lapsilla, jotka saavat suuria antrasykliinejä osana kemoterapiaprotokollaaan.

Tutkimustulosmittaukset

Sydänlihaksen turvotus akuutissa vaiheessa mitattuna seuraavilla parametreilla:

• Lisääntynyt sydänlihaksen massa.
• Korkean signaalin intensiteetin polttoalueet T2-painotettu spin kaikukuvaus ja sydänlihaksen viivästynyt parannus. Merkittävä paraneminen määritellään signaalin intensiteetin lisäykseksi, joka on yli kaksi standardipoikkeamaa etäisen normaalin sydänlihaksen keskiarvon yläpuolella.
• Lisääntynyt sydänlihaksen T2-relaksaatioaika sydänlihaksessa verrattuna lähtötilanteeseen T2-kartoitustekniikalla mitattuna
• Muutokset sydänlihaksen T1-relaksaatioajassa sydänlihaksessa ennen ja jälkeen kontrastia verrattuna lähtötasoon mitattuna T1-kartoitustekniikalla (Modified Look-Locker inversion recovery (MOLLI). Sydänlihaksen T1 (msc).
• Sydänlihaksen jännityksen ja venymänopeuden lasku verrattuna lähtötasolaskelmiin: Vasemman kammion keskiseinän kehäjännitys (ECC), Suurin pituussuuntainen vasemman kammion jännitys (ELL).
• Sydänlihaksen T2*-arvon lasku, mikä osoittaa raudan esiintymistä sydänlihaksessa (heijastaa antrasykliini-Fe-komplekseja) (ms).
• Seuraavat markkerit mitattiin: Matriisi/fibroosireitti:

MMP:iden (kaikki liukoiset MMP-tyypit) ja TIMP:ien (kaikki 4 TIMP:tä) plasmatasot; Tulehdusalue: sytokiinit (TNFα, interleukiinit, gamma-interferoni (IFNG), TGF β2, TGF βII)), sytokiinireseptorit (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL1-RII/sCD121b, si/CD121b, 4R, siL-6R, Endogliini); Signalointireitti: kasvutekijät (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFp1, IGF-1;). Muutokset alueellisessa sydänlihastoiminnassa ja serologisten merkkiaineiden nousu voivat ennustaa vapautumisen vasemman kammion toimintahäiriöstä, joka määritellään ejektiofraktioksi ≥55 % yhden vuoden kohdalla.

Tätä tutkimusta varten tehdään seuraavat testit ja menettelyt:

1. CMRI testit
2. Verikokeet
3. Ekokardiogrammit

Nämä yllä mainitut testit suoritetaan:

1. Ennen antrasykliinien yhteisannosta tai ennen sitä = 60 mg/m2

2. Kumulatiiviset antrasykliiniannokset:

   • 125-175 mg/m2
   • 200-250 mg/m2
   • 275-325 mg/m2
   • Maksimaalisen antrasykliinihoidon jälkeen
   • Vuoden kuluttua maksimaalisen antrasykliinihoidon päättymisestä

Tehtävät verikokeet ovat:

Matriisi/fibroosireitti: MMP:iden (kaikki liukoiset MMP-tyypit) ja TIMP:ien (kaikki 4 TIMP:tä) plasmatasot; Tulehdusalue: sytokiinit (TNFα, interleukiinit, gamma-interferoni (IFNG), TGF β2, TGF βII)), sytokiinireseptorit (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL1-RII/sCD121b, si/CD121b, 4R, siL-6R, Endogliini); Signalointireitti: kasvutekijät (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFp1, IGF-1;