Magnetic Resonance Imaging: Ett fönster mot antracyklintoxicitet

Detta är en pilotstudie med en deskriptiv studiedesign.

Antracyklininducerad kardiotoxicitet med sen debut, definierad i termer av onormala fynd vid ekokardiografi, har rapporterats förekomma hos 57 % av barncanceröverlevande. Seriell övervakning av hjärtfunktionen med hjälp av ekokardiografi upptäcker hjärttoxicitet endast när många av kardiomyocyterna redan har skadats. Med tanke på bristen på bevis för att stödja tillförlitligheten av serummarkörer för kardiotoxicitet, rekommenderar många att modifiera dosen av antracykliner endast när det finns objektiva bevis för myokarddysfunktion med ekokardiograf. Detta tillvägagångssätt kan vara ansvarigt för den ökande frekvensen av dilaterad kardiomyopati som inträffar 10-15 år efter behandling. Icke-invasiva avbildningsmetoder behövs därför för att mer exakt detektera kardiotoxiska förändringar hos barn som får antracykliner. CMRI har blivit guldstandarden för bedömning och kvantifiering av ventrikulära volymer, myokardial massa och global och regional väggfunktion. CMRI tillåter också morfologisk analys av myokardiet samt detektion och karakterisering av patologiskt myokardium. I denna studie föreslår utredaren därför att använda seriella MRI-parametrar i kombination med ett batteri av serologiska markörer, erhållna med intervaller som bestäms av kumulativ antracyklindos, för att övervaka förändringar i systolisk funktion under kemoterapi och ett år efter avslutad kemoterapi. Utredaren kommer att använda en kombination av en serumhjärtbiomarkör för inflammation (CRP), myocytskada (Troponin, Caspases), hjärtsvikt (BNP) och extracellulär matrixremodellering (PICP, CITP, Bone Alkaline Phosphatase, MMPs, TIMPs). Utredaren kommer sedan att korrelera dessa fynd med CMRI-parametrar för myocytdysfunktion. Resultaten kommer att jämföras med standardekokardiografi. Utredaren förutspår att CMRI är en bättre indikator på tidig antracyklin kardiotoxicitet hos barn med solida tumörer och hematologiska maligniteter.

Patienter som är i åldern 9 år eller äldre, som nyligen diagnostiserats med en malignitet som förväntas få höga doser antracykliner som en del av sin kemoterapi (såsom men inte begränsat till solida tumörer, högrisk Akut lymfatisk leukemi, Akut myelogen leukemi, och lymfom) kommer att bjudas in att delta i studien.

Specifikt mål 1: Att använda CMRI för att upptäcka ockult asymtomatisk kardiotoxicitet över tid och i relation till kumulativ dos bland pediatriska cancerpatienter som behandlas med antracykliner.

Specifikt mål 2: Att kvantifiera serologisk biomarkörprofil för flera funktionella vägar inklusive den inflammatoriska kaskaden, MMP/TIMP-ombyggnadsvägar, signalering, cellviabilitet och tillväxtdomäner över tid och i relation till kumulativ dos bland pediatriska cancerpatienter som behandlas med antracykliner.

Specifikt mål 3: Att jämföra förändringar över tid detekterade av CMRI och serologiska markörer för hjärttoxicitet med ekokardiografiska index för systolisk och diastolisk funktion och bestämma deras förmåga ensam eller i kombination att förutsäga frihet från vänsterkammardysfunktion definierad som förändring i ejektionsfraktion efter ett år efter kemoterapi.

Dessa mål kommer att testa hypotesen att CMR-avbildning och serologiska biomarkörer för inflammation, apoptos och progressiv extracellulär matrix-ombyggnad kommer att föregå ekokardiografiska index för systolisk och diastolisk funktion bland barn som får högdos antracykliner som en del av deras kemoterapiprotokoll.

Studieresultatmått

Myokardiellt ödem i den akuta fasen mätt med följande parametrar:

• Ökad myokardial massa.
• Fokalområden med T2-viktad spineko med hög signalintensitet och myokardfördröjd förbättring. Signifikant förstärkning kommer att definieras som signalintensitetsökningar med mer än två standardavvikelser över medelvärdet för fjärrnormalt myokardium.
• Ökad myokardiell T2-relaxationstid i myokardiet jämfört med baslinjen mätt med T2-kartläggningsteknik
• Förändringar i myokardens T1-relaxationstid i myokardiet före och efter kontrast jämfört med baslinjen mätt med T1-kartläggningsteknik (Modified Look-Locker inversion recovery (MOLLI). Myokardiell T1 (msc).
• Minskning av myokardiell töjning och töjningshastighet jämfört med baslinjeberäkningar: Mittvägg i vänster ventrikulär cirkumferentiell töjning (ECC), Maximal longitudinell töjning av vänster kammare (ELL).
• Minskning av myokardiell T2* tyder på närvaro av järn i myokardiet (som reflekterar antracyklin-Fe-komplex)(ms).
• Följande markörer mättes: Matrix/Fibros-väg:

Plasmanivåer av MMPs (alla lösliga MMP-typer) och TIMPs (alla 4 TIMPs); Inflammatorisk domän: cytokiner (TNFα, interleukiner, interferon gamma (IFNG), TGF β2, TGF βII)), cytokinreceptorer (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-5RαL, siL-5RaL 4R, siL-6R, Endoglin); Signaleringsväg: tillväxtfaktorer (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFβ1, IGF-1;). Förändringar i regional myokardfunktion och förhöjning av serologiska markörer kan förutsäga frihet från vänsterkammardysfunktion definierad som ejektionsfraktion ≥55 % efter 1 år.

Följande tester och procedurer kommer att göras för denna studie:

1. CMRI-tester
2. Blodprov
3. Ekokardiogram

Dessa tester som anges ovan kommer att göras:

1. Före eller före sprutdosen av antracykliner = 60 mg/m2

2. Kumulativa antracyklindoser:

   • 125-175 mg/m2
   • 200-250 mg/m2
   • 275-325 mg/m2
   • Efter maximal antracyklinbehandling
   • Ett år efter avslutad maximal antracyklinbehandling

De blodprover som görs är:

Matris-/fibrosväg: Plasmanivåer av MMP (alla lösliga MMP-typer) och TIMPs, (alla 4 TIMPs); Inflammatorisk domän: cytokiner (TNFα, interleukiner, interferon gamma (IFNG), TGF β2, TGF βII)), Cytokinreceptorer (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-5RaL, siL-2RAL 4R, siL-6R, Endoglin); Signaleringsväg: tillväxtfaktorer (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFβ1, IGF-1;