Magnetisk resonansavbildning: Et vindu mot antracyklintoksisitet

Dette er en pilotstudie med et beskrivende studiedesign.

Antracyklin-indusert kardiotoksisitet med sen-debut, definert som unormale funn ved ekkokardiografi, er rapportert å forekomme hos 57 % av overlevende kreft i barndommen. Seriell overvåking av hjertefunksjonen ved hjelp av ekkokardiografi oppdager hjertetoksisitet først når mange av kardiomyocyttene allerede er skadet. Gitt mangelen på bevis for å støtte påliteligheten til serummarkører for kardiotoksisitet, anbefaler mange å modifisere dosen av antracykliner kun når det er objektive bevis på myokarddysfunksjon ved ekkokardiograf. Denne tilnærmingen kan være ansvarlig for den økende frekvensen av utvidet kardiomyopati som oppstår 10-15 år etter behandling. Ikke-invasive avbildningsmetoder er derfor kritisk nødvendige for mer presist å oppdage kardiotoksiske endringer hos barn som får antracykliner. CMRI har blitt gullstandarden for vurdering og kvantifisering av ventrikkelvolumer, myokardmasse og global og regional veggfunksjon. CMRI tillater også morfologisk analyse av myokard samt påvisning og karakterisering av patologisk myokard. I denne studien foreslår etterforskeren derfor å bruke serielle MR-parametere i forbindelse med et batteri av serologiske markører, oppnådd med intervaller bestemt av kumulativ antracyklindose, for å overvåke endringer i systolisk funksjon under kjemoterapi og ett år etter avsluttet kjemoterapi. Etterforskeren vil bruke en kombinasjon av en serum-hjertebiomarkør for inflammasjon (CRP), myocyttskade (Troponin, Caspases), hjertesvikt (BNP) og ekstracellulær matrise-remodellering (PICP, CITP, Bone Alkaline Phosphatase, MMPs, TIMPs). Etterforskeren vil deretter korrelere disse funnene med CMRI-parametre for myocyttdysfunksjon. Resultatene vil bli sammenlignet med standard ekkokardiografi. Etterforskeren spår at CMRI er en bedre indikator på tidlig antracyklin kardiotoksisitet hos barn med solide svulster og hematologiske maligniteter.

Pasienter som er 9 år eller eldre, nylig diagnostisert med en malignitet som forventes å motta høydose antracykliner som en del av kjemoterapien (som, men ikke begrenset til, solide svulster, høyrisiko akutt lymfatisk leukemi, akutt myelogen leukemi, og lymfomer) vil bli invitert til å delta i studien.

Spesifikt mål 1: Å bruke CMRI til å oppdage okkult asymptomatisk kardiotoksisitet over tid og i forhold til kumulativ dose blant pediatriske kreftpasienter behandlet med antracykliner.

Spesifikt mål 2: Å kvantifisere serologisk biomarkørprofil for flere funksjonelle veier inkludert den inflammatoriske kaskaden, MMP/TIMP-remodelleringsveier, signalering, cellelevedyktighet og vekstdomener over tid og i forhold til kumulativ dose blant pediatriske kreftpasienter behandlet med antracykliner.

Spesifikt mål 3: Å sammenligne endringer over tid oppdaget av CMRI og serologiske markører for kardiologisk toksisitet med ekkokardiografiske indekser for systolisk og diastolisk funksjon og bestemme deres evne alene eller i kombinasjon til å forutsi frihet fra venstre ventrikkel dysfunksjon definert som endring i ejeksjonsfraksjon etter ett år etter kjemoterapi.

Disse målene vil teste hypotesen om at CMR-avbildning og serologiske biomarkører for inflammasjon, apoptose og progressiv ekstracellulær matrise-remodellering vil gå foran ekkokardiografiske indekser for systolisk og diastolisk funksjon blant barn som får høydose antracykliner som en del av deres kjemoterapiprotokoll.

Studieresultatmål

Myokardødem i den akutte fasen målt med følgende parametere:

• Økt myokardmasse.
• Fokalområder med høy signalintensitet T2-vektet spinn-ekkoavbildning og myokardforsinket forbedring. Signifikant forsterkning vil bli definert som signalintensitetsøkninger på mer enn to standardavvik over middelverdien av fjernt normalt myokard.
• Økt myokard T2 avslapningstid i myokard sammenlignet med baseline målt med T2 kartleggingsteknikk
• Endringer i myokard T1-avslapningstid i myokard før og etter kontrast sammenlignet med baseline målt ved T1-kartleggingsteknikk (Modified Look-Locker inversion recovery (MOLLI). Myokard T1 (msc).
• Nedgang i myokardbelastning og tøyningshastighet sammenlignet med baselineberegninger: Midtvegg venstre ventrikkel circumferential strain (ECC), Maksimal longitudinell venstre ventrikkelbelastning (ELL).
• Nedgang i myokardial T2* indikerer tilstedeværelse av jern i myokard (som reflekterer antracyklin-Fe-komplekser)(ms).
• Følgende markører ble målt: Matrix/Fibrose pathway:

Plasmanivåer av MMP-er (alle løselige MMP-typer) og TIMP-er (alle 4 TIMP-er); Inflammatorisk domene: cytokiner (TNFα, interleukiner, interferon gamma (IFNG), TGF β2, TGF βII)), cytokinreseptorer (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-5RαL 4R, siL-6R, Endoglin); Signalvei: vekstfaktorer (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFβ1, IGF-1;). Endringer i regional myokardfunksjon og økning av serologiske markører kan forutsi frihet fra venstre ventrikkeldysfunksjon definert som ejeksjonsfraksjon ≥55 % etter 1 år.

Følgende tester og prosedyrer vil bli utført for denne studien:

1. CMRI-tester
2. Blodprøver
3. Ekkokardiogrammer

Disse testene nevnt ovenfor vil bli utført:

1. Før eller før cumdosen av antracykliner = 60 mg/m2

2. Kumulative antracyklindoser:

   • 125-175 mg/m2
   • 200-250 mg/m2
   • 275-325 mg/m2
   • Etter maksimal antracyklinbehandling
   • Ett år etter fullført maksimal antracyklinbehandling

Blodprøvene som blir tatt er:

Matrise/fibrose-vei: Plasmanivåer av MMP-er (alle løselige MMP-typer) og TIMP-er, (alle 4 TIMP-er); Inflammatorisk domene: cytokiner (TNFα, interleukiner, interferon gamma (IFNG), TGF β2, TGF βII)), Cytokinreseptorer (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-5RaL 4R, siL-6R, Endoglin); Signalvei: vekstfaktorer (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFβ1, IGF-1;