Магнитно-резонансная томография: окно в антрациклиновую токсичность

Это пилотное исследование с описательным дизайном исследования.

Сообщалось, что антрациклин-индуцированная кардиотоксичность с поздним началом, определяемая с точки зрения аномальных результатов при эхокардиографии, возникает у 57% детей, перенесших рак. Серийный мониторинг сердечной функции с помощью эхокардиографии выявляет сердечную токсичность только тогда, когда многие кардиомиоциты уже повреждены. Учитывая отсутствие данных, подтверждающих надежность сывороточных маркеров кардиотоксичности, многие рекомендуют модифицировать дозу антрациклинов только при наличии объективных признаков дисфункции миокарда по данным эхокардиографии. Этот подход может быть причиной увеличения частоты дилатационной кардиомиопатии, возникающей через 10-15 лет после лечения. Таким образом, крайне необходимы неинвазивные методы визуализации для более точного выявления кардиотоксических изменений у детей, получающих антрациклины. CMRI стал золотым стандартом для оценки и количественного определения объемов желудочков, массы миокарда и глобальной и регионарной функции стенок. CMRI также позволяет проводить морфологический анализ миокарда, а также обнаруживать и характеризовать патологический миокард. Поэтому в этом исследовании исследователь предлагает использовать серийные параметры МРТ в сочетании с набором серологических маркеров, полученных с интервалами, определяемыми кумулятивной дозой антрациклина, для мониторинга изменений систолической функции во время химиотерапии и через год после окончания химиотерапии. Исследователь будет использовать комбинацию сывороточного сердечного биомаркера воспаления (CRP), повреждения миоцитов (тропонин, каспазы), сердечной недостаточности (BNP) и ремоделирования внеклеточного матрикса (PICP, CITP, костная щелочная фосфатаза, MMPs, TIMPs). Затем исследователь сопоставит эти результаты с параметрами CMRI дисфункции миоцитов. Результаты будут сравниваться со стандартной эхокардиографией. Исследователи предсказывают, что CMRI является лучшим индикатором ранней кардиотоксичности антрациклинов у детей с солидными опухолями и гематологическими злокачественными новообразованиями.

Пациенты в возрасте 9 лет и старше, у которых недавно диагностировано злокачественное новообразование, которое, как ожидается, получит высокие дозы антрациклинов в рамках химиотерапии (например, солидные опухоли, острый лимфоцитарный лейкоз высокого риска, острый миелогенный лейкоз, и лимфомы) будут приглашены для участия в исследовании.

Конкретная цель 1: использовать CMRI для выявления скрытой бессимптомной кардиотоксичности с течением времени и по отношению к кумулятивной дозе у онкологических больных детей, получавших антрациклины.

Конкретная цель 2: количественно оценить профиль серологических биомаркеров для нескольких функциональных путей, включая воспалительный каскад, пути ремоделирования MMP/TIMP, передачу сигналов, домены жизнеспособности клеток и роста с течением времени и в зависимости от кумулятивной дозы у онкологических больных детей, получавших антрациклины.

Конкретная цель 3: Сравнить изменения с течением времени, обнаруженные с помощью CMRI и серологических маркеров сердечной токсичности, с эхокардиографическими показателями систолической и диастолической функции и определить их способность по отдельности или в комбинации предсказывать отсутствие дисфункции левого желудочка, определяемой как изменение фракции выброса через один год. после химиотерапии.

Эти цели позволят проверить гипотезу о том, что МРТ-визуализация и серологические биомаркеры воспаления, апоптоза и прогрессирующего ремоделирования внеклеточного матрикса будут предшествовать эхокардиографическим показателям систолической и диастолической функции у детей, получающих высокие дозы антрациклинов в рамках протокола химиотерапии.

Показатели результатов исследования

Отек миокарда в острой фазе оценивают по следующим параметрам:

• Увеличение массы миокарда.
• Фокусные области с высокой интенсивностью сигнала Т2-взвешенное спиновое эхо-изображение и отсроченное усиление миокарда. Значительное усиление будет определяться как увеличение интенсивности сигнала более чем на два стандартных отклонения выше среднего значения отдаленного нормального миокарда.
• Увеличение времени релаксации миокарда Т2 в миокарде по сравнению с исходным уровнем, измеренное методом картирования Т2
• Изменения времени релаксации миокарда T1 в миокарде до и после контрастирования по сравнению с исходным уровнем, измеренные методом картирования T1 (модифицированное восстановление инверсии Look-Locker (MOLLI). Миокардиальный Т1 (мск).
• Снижение деформации миокарда и скорости деформации по сравнению с исходными расчетами: окружная деформация средней стенки левого желудочка (ECC), максимальная продольная деформация левого желудочка (ELL).
• Снижение миокардиального Т2* свидетельствует о присутствии железа в миокарде (отражая комплексы антрациклин-Fe) (мс).
• Были измерены следующие маркеры: Путь матрикса/фиброза:

Плазменные уровни ММП (все растворимые типы ММП) и ТИМП (все 4 ТИМП); Воспалительный домен: цитокины (TNFα, интерлейкины, гамма-интерферон (IFNG), TGF β2, TGF βII)), рецепторы цитокинов (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-2Rα/CD25, siL- 4R, siL-6R, Эндоглин); Сигнальный путь: факторы роста (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2, TGFβ1, IGF-1;). Изменения в регионарной функции миокарда и повышение серологических маркеров могут предсказать отсутствие дисфункции левого желудочка, определяемой как фракция выброса ≥55% через 1 год.

Для этого исследования будут выполнены следующие тесты и процедуры:

1. CMRI-тесты
2. Анализы крови
3. Эхокардиограммы

Эти тесты, упомянутые выше, будут выполнены:

1. До или во время общей дозы антрациклинов = 60 мг/м2

2. Кумулятивные дозы антрациклинов:

   • 125-175 мг/м2
   • 200-250 мг/м2
   • 275-325 мг/м2
   • После максимального лечения антрациклинами
   • Через год после завершения максимальной терапии антрациклинами

Делаются следующие анализы крови:

Путь матрикса/фиброза: плазменные уровни ММП (все растворимые типы ММП) и ТИМП (все 4 ТИМП); Воспалительный домен: цитокины (TNFα, интерлейкины, гамма-интерферон (IFNG), TGF β2, TGF βII)), рецепторы цитокинов (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-2Rα/CD25, siL- 4R, siL-6R, Эндоглин); Сигнальный путь: факторы роста (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2, TGFβ1, IGF-1;