Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego: okno na toksyczność antracyklin

Jest to badanie pilotażowe z opisowym projektem badania.

Późna kardiotoksyczność wywołana antracyklinami, definiowana jako nieprawidłowe wyniki badania echokardiograficznego, występuje u 57% dzieci, które przeżyły raka. Seryjne monitorowanie funkcji serca za pomocą echokardiografii wykrywa kardiotoksyczność tylko wtedy, gdy wiele kardiomiocytów zostało już uszkodzonych. Biorąc pod uwagę brak dowodów potwierdzających wiarygodność markerów kardiotoksyczności w surowicy, wielu zaleca modyfikację dawki antracyklin tylko wtedy, gdy echokardiograf potwierdzi obiektywnie dysfunkcję mięśnia sercowego. Takie podejście może być odpowiedzialne za rosnącą częstość kardiomiopatii rozstrzeniowej występującej 10-15 lat po leczeniu. Nieinwazyjne metody obrazowania są zatem niezwykle potrzebne do dokładniejszego wykrywania zmian kardiotoksycznych u dzieci otrzymujących antracykliny. CMRI stał się złotym standardem oceny i ilościowego określania objętości komór, masy mięśnia sercowego oraz globalnej i regionalnej funkcji ściany. CMRI umożliwia również analizę morfologiczną mięśnia sercowego oraz wykrywanie i charakteryzację patologicznego mięśnia sercowego. Dlatego w tym badaniu badacz proponuje wykorzystanie seryjnych parametrów MRI w połączeniu z baterią markerów serologicznych, uzyskanych w odstępach czasu określonych przez skumulowaną dawkę antracykliny, w celu monitorowania zmian funkcji skurczowej podczas chemioterapii i rok po zakończeniu chemioterapii. Badacz zastosuje kombinację sercowego biomarkera stanu zapalnego (CRP), uszkodzenia miocytów (troponina, kaspazy), niewydolności serca (BNP) i przebudowy macierzy pozakomórkowej (PICP, CITP, fosfataza zasadowa kości, MMP, TIMP). Badacz następnie skoreluje te wyniki z parametrami CMRI dysfunkcji miocytów. Wyniki zostaną porównane ze standardową echokardiografią. Badacz przewiduje, że CMRI jest lepszym wskaźnikiem wczesnej kardiotoksyczności antracyklin u dzieci z guzami litymi i nowotworami hematologicznymi.

Pacjenci w wieku 9 lat lub starsi, z nowo zdiagnozowanym nowotworem złośliwym, który ma otrzymywać duże dawki antracyklin w ramach chemioterapii (taki jak między innymi guzy lite, ostra białaczka limfocytowa wysokiego ryzyka, ostra białaczka szpikowa, i chłoniaki) zostaną zaproszeni do udziału w badaniu.

Cel szczegółowy 1: Wykorzystanie CMRI do wykrywania utajonej bezobjawowej kardiotoksyczności w czasie iw odniesieniu do dawki skumulowanej wśród pacjentów pediatrycznych z rakiem leczonych antracyklinami.

Cel szczegółowy 2: Ocena ilościowa profilu biomarkerów serologicznych dla kilku szlaków funkcjonalnych, w tym kaskady zapalnej, szlaków przebudowy MMP/TIMP, sygnalizacji, żywotności komórek i domen wzrostu w czasie oraz w odniesieniu do skumulowanej dawki wśród pacjentów pediatrycznych z rakiem leczonych antracyklinami.

Cel szczegółowy 3: Porównanie zmian w czasie wykrywanych za pomocą CMRI i serologicznych markerów kardiotoksyczności z echokardiograficznymi wskaźnikami funkcji skurczowej i rozkurczowej oraz określenie ich zdolności do przewidywania braku dysfunkcji lewej komory definiowanej jako zmiana frakcji wyrzutowej po roku po chemioterapii.

Cele te pozwolą przetestować hipotezę, że obrazowanie CMR i biomarkery serologiczne zapalenia, apoptozy i postępującej przebudowy macierzy zewnątrzkomórkowej będą poprzedzać echokardiograficzne wskaźniki funkcji skurczowej i rozkurczowej u dzieci otrzymujących duże dawki antracyklin w ramach protokołu chemioterapii.

Miary wyników badań

Obrzęk mięśnia sercowego w ostrej fazie mierzony następującymi parametrami:

• Zwiększona masa mięśnia sercowego.
• Obszary ogniskowe o wysokim natężeniu sygnału T2-ważone obrazowanie echa spinowego i opóźnione wzmocnienie mięśnia sercowego. Znaczące wzmocnienie zostanie zdefiniowane jako wzrost intensywności sygnału o więcej niż dwa odchylenia standardowe powyżej średniej wartości odległego normalnego mięśnia sercowego.
• Zwiększony czas relaksacji mięśnia sercowego T2 w mięśniu sercowym w porównaniu z wartością wyjściową, mierzony techniką mapowania T2
• Zmiany w czasie relaksacji mięśnia sercowego T1 w mięśniu sercowym przed i po podaniu kontrastu w porównaniu z wartością wyjściową, mierzone techniką mapowania T1 (Modified Look-Locker inversion recovery, MOLLI). Miokardium T1 (msc).
• Zmniejszenie obciążenia mięśnia sercowego i szybkości odkształcenia w porównaniu z obliczeniami wyjściowymi: Obwodowe odkształcenie lewej komory środkowej ściany (ECC), Maksymalne odkształcenie podłużne lewej komory (ELL).
• Zmniejszenie T2* mięśnia sercowego wskazujące na obecność żelaza w mięśniu sercowym (odzwierciedlające kompleksy antracyklina-Fe) (ms).
• Zmierzono następujące markery: Szlak macierzy/zwłóknienia:

Poziomy MMP w osoczu (wszystkie rozpuszczalne typy MMP) i TIMP (wszystkie 4 TIMP); Domena zapalna: cytokiny (TNFα, interleukiny, interferon gamma (IFNG), TGF β2, TGF βII)), receptory cytokin (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-2Rα/CD25, siL- 4R, siL-6R, Endoglin); Szlak sygnałowy: czynniki wzrostu (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFβ1, IGF-1;). Zmiany regionalnej funkcji mięśnia sercowego i podwyższenie wskaźników serologicznych mogą przewidywać brak dysfunkcji lewej komory, definiowanej jako frakcja wyrzutowa ≥55% po 1 roku.

W ramach tego badania zostaną przeprowadzone następujące testy i procedury:

1. testy CMRI
2. Badania krwi
3. Echokardiogramy

Testy wymienione powyżej zostaną wykonane:

1. Przed lub przed skumulowaną dawką antracyklin = 60 mg/m2

2. Skumulowane dawki antracyklin:

   • 125-175 mg/m2
   • 200-250 mg/m2
   • 275-325 mg/m2
   • Po maksymalnym leczeniu antracyklinami
   • Rok po zakończeniu maksymalnej terapii antracyklinami

Wykonywane badania krwi to:

Ścieżka matrycy/zwłóknienia: poziomy MMP w osoczu (wszystkie rozpuszczalne typy MMP) i TIMP (wszystkie 4 TIMP); Domena zapalna: cytokiny (TNFα, interleukiny, interferon gamma (IFNG), TGF β2, TGF βII)), receptory cytokin (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-2Rα/CD25, siL- 4R, siL-6R, Endoglin); Szlak sygnałowy: czynniki wzrostu (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFβ1, IGF-1;